前言
随着食管癌进入免疫治疗时代，一系列化免联合一线治疗长生存数据为患者推开了慢病化管理甚至临床治愈的机遇之窗。例如，全球首个探索免疫治疗（卡瑞利珠单抗）联合TP（紫杉醇+顺铂）方案一线治疗晚期转移性食管鳞癌的Ⅲ期临床研究ESCORT-1st研究结果显示，在全人群中，与化疗组相比，卡瑞利珠单抗联合化疗组中位总生存（OS）和研究者评估的中位无进展生存（PFS）均显著获益，且生存曲线差异呈现增大趋势，提示卡瑞利珠单抗联合化疗带来“长尾”持久改善。相比化疗组，卡瑞利珠单抗联合化疗组的3年OS率翻倍（25.6% vs 12.8%），预估1/4患者OS超3年，且不受患者PD-L1 TPS表达水平影响。该数据刷新了晚期食管癌一线治疗研究3年OS率记录，展现了通过免疫治疗实现晚期食管鳞癌临床治愈的巨大潜力。在此基础之上，临床研究者也提出了疑问：是否能在化免联合基础上，再联合其他治疗手段，以进一步延长生存？
本期，我们分享一例初诊为合并锁骨上淋巴结转移的cT3N0M1 Ⅳ期胸下段食管鳞癌患者的病例。患者入组卡瑞利珠单抗联合化疗序贯放疗一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期探索性临床研究，一线接受卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂方案4周期，2周期时即达部分缓解（PR），随后患者接受精准放疗，同步卡瑞利珠单抗维持治疗2年，达到临床完全缓解（CCR），截止2024年6月，患者PFS超30个月，提示寡转移食管鳞癌一线化免联合局部放疗达长生存的临床可行性。
病例分享医生
韩丹 医师
山东省肿瘤医院
胸部放疗五病区 主治医师
山东大学肿瘤学博士
山东省抗癌协会胸部肿瘤分会委员
山东省抗癌协会放射肿瘤分会SBRT学组委员
山东省研究型医院协会放疗分会委员
山东省抗癌协会中西医结合分会青委会委员
山东省临床肿瘤学会食管癌分会青委会委员
主要从事胸部肿瘤的放射治疗相关的临床及基础研究
第一作者发表多篇核心论文及SCI
病例点评专家
黄伟 教授
山东第一医科大学附属肿瘤医院
山东省肿瘤医院胸部放疗五病区主任
博士生导师 主任医师
山东省“泰山学者”青年专家
首届齐鲁卫生与健康杰出青年人才
美国威斯康辛医学院公派访问学者
中国医师协会放射肿瘤医师分会青委副主委
中华医学会放射肿瘤学分会乳腺学组副组长
山东省医师协会肿瘤放疗分会副主委、青年学组主委
中华医学会放射肿瘤学分会青年学组、免疫学组委员
中国医教协会肿瘤放疗分会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会青年学组委员
山东省医学会肺癌多学科联合委员会委员
主持2项国家自然基金项目，获国家科技进步二等奖等
基本资料
基本信息：男，65岁。
就诊时间：2021年10月。
主诉：进食阻挡感半年余。
现病史：患者2021年9月初无明显诱因出现进食阻挡感，症状进行性加重。2021年10月就诊。后续就诊经过详见下文。
既往史：无特殊。
体检：ECOG 0分。NRS评分: 0分。
基线检查
胃镜活检病理检查：（食管）鳞癌。
胃镜活检病理检查
超声胃镜检查：距门齿27cm-32cm见3/4环周溃疡型肿物，距门齿32cm-36cm食管后壁结节样隆起，充血糜烂，与27cm-32cm肿物相延续。超声胃镜提示侵透外膜。
超声胃镜检查
胸部CT（2021-10-29）：强化CT：食管占位，食管癌，纵隔淋巴结肿大，右锁上淋巴结转移。
胸部CT
颅脑MRI：未见异常
颅脑MRI
全身骨显像：未见异常。
全身骨显像
诊断
胸下段食管鳞癌锁骨上淋巴结转移，cT3N0M1，IV期。
诊疗经过
经过MDT评估，患者符合“卡瑞利珠单抗联合化疗序贯放疗一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期探索性临床研究”的纳入标准。
1. 2021-10-29至2022-02-05予以4周期免疫联合化疗，方案为卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂。两周期免疫联合化疗后，2021-12-21复查CT，达PR。
2021-10-29治疗前
2021-12-21两周期免疫联合化疗后达PR
2022-02-05 四周期免疫联合化疗后
2. 化免联合后，行局部精准放疗同步卡瑞利珠单抗维持治疗2年。2022-04-06 复查CT，达CCR。
2022-04-06 放疗后达CCR
2024-06-19 卡瑞利珠单抗维持治疗2年后复查CT，维持 CCR
3. 经随访，该患者接受化免联合局部放疗后，获得了超30个月的长PFS。
小结
该患者初始诊断为胸下段食管鳞癌锁骨上淋巴结转移，cT3N0M1，IV期，筛选入组卡瑞利珠单抗联合化疗序贯放疗一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期探索性临床研究。一线行卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂4周期，2周期后疗效评价达PR。之后行精准放疗，同步卡瑞利珠单抗维持治疗2年，达CCR，长期随访取得了超30个月的长PFS。
专家点评
Q1：该患者是一位寡转移食管鳞癌患者，肿瘤分期为cT3N0M1 Ⅳ期。请您谈谈针对食管癌寡转移患者，请您分享您的临床诊疗经验与治疗策略？该类患者是否有获得根治性治疗机会？
黄伟教授
该患者是一个单纯的锁骨上淋巴结转移，按照最新的AJCC的分期和UICC的分期，属于Ⅳ期的病人。当然，这一类Ⅳ期的病人和多脏器转移的Ⅳ期病人还是有区别的，我们划归为寡转移病人，与晚期多脏器转移患者的治疗方案有所不同，寡转移食管癌患者有取得根治性治疗的机会，尤其是这种淋巴结寡转移晚期食管癌患者，其临床治疗策略主要有两种：一种是同步放化疗；另一种是在化疗联合免疫治疗方案（即晚期一线标准治疗）有效的基础上再联合放疗。不过这两种方案的优劣暂无定论。本例患者入组了卡瑞利珠单抗联合化疗序贯局部放疗一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期探索性临床研究，该试验在ASCO和ESMO大会上已公布初步阳性结果，期待更多结果披露，为临床用药指引方向。
Q2：该患者一线接受卡瑞利珠单抗联合化疗，序贯局部放疗和卡瑞利珠单抗维持治疗，PFS超30个月，您如何评价这一生存数据？
黄伟教授
该生存数据非常乐观的，目前几项大型晚期食管鳞癌患者晚期一线化免联合Ⅲ期RCT研究的OS多在20个月内，本例患者的PFS已超30个月，未来OS将更进一步延长，甚至有望达到临床“治愈”的结果。该数据也再一次证实了寡转移食管癌患者是有望能获得根治性治疗机会的，因此临床医生应以根治性治疗为目标，在综合治疗的基础上可配合放疗等局部治疗方案，让患者达到长生存乃至临床“治愈”。
Q3：24年ASCO年会上如ESCORT 1st等研究都公布了其长期随访数据，食管癌患者向着治愈前进了一大步。请问您如何评价免疫治疗对于食管癌患者生存期的改变？随时食管癌患者生存期的延长，您认为未来有哪些挑战是临床亟待解决的？
黄伟教授
既往患者接受一线化疗的情况下，生存获益有限，如今随着免疫治疗的兴起，局面发生了翻天覆地的变化，化免联合已成为晚期一线标准治疗。今年ASCO大会公布了ESCORT-1st研究长生存数据，3年OS率高达25.6%，即卡瑞利珠单抗联合化疗能使1/4的晚期食管鳞癌患者实现长生存。尤其是ESCORT-1st研究不仅入组了寡转移患者，还入组了多脏器转移患者，更彰显其结果难能可贵。ESCORT-1st长生存数据对医生和患者都是极大的鼓舞，意味着免疫治疗通过其独特的作用机制带来了长久的获益，晚期食管癌正在从不可治愈走向可以治愈。
随着食管癌患者生存期的延长，还有一些问题亟需解决。例如，对于寡转移患者，临床可在化免联合基础上何时再加入放疗以及放疗剂量等；对于多脏器转移患者，如何制定局部治疗策略也是需要探索的。此外，免疫维持治疗的时长、免疫治疗的安全性都是未来需要优化的。
Q4：目前该病例免疫维持治疗已经满2年，请您结合临床实践分享对于免疫维持治疗满2年的患者，如何制定后续治疗策略？
黄伟教授
免疫维持治疗满2年患者的后续治疗策略是临床讨论热点之一。如果患者没有严重的免疫相关不良反应，我个人倾向于继续免疫维持治疗。目前常规维持治疗时长为2年，更长的维持治疗是否有显著获益还尚无临床试验数据证实。在临床实践中，医生通常会和患者进行充分深入的沟通，以传递医学知识，减轻患者心理压力。部分患者担心如未持续使用免疫治疗会出现复发或转移，对于这类用药意愿较高的患者，可以考虑超2年的维持治疗，但后续维持治疗用药期间的频率可能需要进行调整，我个人倾向于减少频次，在Q3W的基础上适当延长，但具体的适宜方案还有待大样本量临床试验来揭晓。
Q5：请您最后简要总结该病例带给我们的临床启发。
黄伟教授
该病例是一个淋巴结寡转移病例的Ⅳ期患者，在卡瑞利珠单抗联合化疗基础上加入局部放疗，显著延长了生存期，预后非常亮眼，且改善了生活质量，减轻了吞咽不适的症状。对于晚期寡转移食管癌患者，临床在全身治疗的基础上，应积极结合局部治疗，如放疗作为一种局部治疗手段是有望能够进一步延长患者的生存期的。该患者入组的Ⅱ期研究已取得阳性结果，为了进一步探索在全身治疗的基础上加入放疗能否进一步延长患者的PFS与OS，我们展开了全国多中心、对照、Ⅲ期研究，实验组为卡瑞利珠单抗+化疗四个周期后加放疗，对照组为卡瑞利珠单抗+化疗。该研究由全国20多个中心参与，目前已经入组30多例病人，我们计划约入组150例患者。如果该临床研究能取得阳性结果，我们相信该治疗方案会得到指南的推荐。
编辑：Amaia
审校：Amaia
排版：Squid
执行：Squid
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