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低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性且可改变危险因素之一。据估计，高LDL-C水平每年导致约430万人死亡，占全球死亡人数的7.7%。降脂治疗，尤其是他汀类药物，已被广泛用作ASCVD一级预防和二级预防的基本策略。
在不同ASCVD风险的个体中，LDL-C与死亡率之间的不同关联，决定了临床实践中使用的不同脂质管理策略。那么，对于不同ASCVD风险人群来说，“坏肝固醇”水平控制在多少更合适？
近日，中国医学科学院阜外医院团队发表于JAMA Network Open的一项研究补充了中国人群中LDL-C水平与健康结局关联的重要证据。研究不仅印证了LDL-C与死亡率之间的关联在不同ASCVD风险人群中有所不同，而且提示中国人群中ASCVD风险较高的个体和糖尿病患者可能需要更严格的脂质控制目标。
基于中国心血管病高危人群早期筛查与综合干预项目（ChinaHEART）的前瞻性队列研究数据，研究团队纳入了近378.9万例参与者进行数据分析。参与者平均年龄为56.1岁，其中女性参与者占比60%。
按照病史及ASCVD风险高低，研究团队将参与者分为3个队列：
二级预防队列（约12.1万例参与者）：已确诊ASCVD的参与者，如缺血性卒中、心肌梗死、外周动脉疾病、冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗病史。
一级预防队列（约83万例参与者）：心血管疾病高风险但未确诊ASCVD的参与者。
低风险队列（约283.8万例参与者）：其他参与者。
研究针对上述三大类人群，分析不同ASCVD风险中LDL-C水平与死亡率的相关性。研 究主要终点为随访期间的全因死亡率，次要终点为特因（包括缺血性心脏病、脑血管病和肺癌）死亡率 。
分析结果显示，在中位4.6年的随访中，共有约9.3万例参与者（2.45%）死亡。其中，低风险队列约4.5万例（1.58%），一级预防队列约4.1万例（4.97%），二级预防队列约0.7万例（5.53%）。3个队列参与者的死因各不相同，最常见的死因为心血管疾病（3.9万例）和癌症（3.1万例）。
研究人员在对LDL-C与整体人群死亡率的分析中发现，不同LDL-C水平与全因死亡或心血管疾病死亡以及特因死亡之间的关联，在不同ASCVD风险人群中呈现出差异性。具体来说：
在低风险队列和一级预防队列中，LDL-C水平与全因死亡率、心血管疾病死亡率和特因死亡率之间的关联呈U型。其中，在低风险队列中，LDL-C“最佳”水平为3.05 mmol/L时发生心血管疾病死亡的风险最低；在一级预防队列中，该指标的“最佳”水平为2.75 mmol/L。LDL-C水平过低或过高，均可能增加死亡风险。而LDL-C水平在3.6 mmol/L时，卒中以及缺血性心脏病的发生风险“最低”，其中卒中为常见的心脑血管死因。
而在二级预防队列中，这种关联则呈J型。对于已确诊心血管疾病的这类人群，应将该指标“最佳”水平控制在1.45 mmol/L。若LDL-C水平过高，死亡风险则可能增加。
▲ LDL-C 与全因死亡及心血管疾病死亡之间的关联（图片来源：参考资料[1]）
▲ LDL-C 与特因死亡之间的关联（图片来源：参考资料[1]）
基于参与者的年龄、性别和糖尿病或高血压史等，研究人员对不同ASCVD风险队列中LDL-C与死亡率的关系进行了分析，结果显示：
在二级预防队列中，LDL-C与全因死亡之间的关联趋势，在男性和女性参与者间存在差异。高LDL-C水平与男性参与者的全因死亡或心血管疾病死亡风险增加有关，而在女性参与者中并没观察到这种关联。
在低风险队列中，LDL-C与全因死亡和心血管疾病死亡风险之间的关联，在60岁以下和60岁以上参与者中有所不同。具体来说，在LDL-C<2.2 mmol/L时，60岁及以上人群的全因死亡率（HR，1.68；95% CI，1.59-1.78）高于60岁以下人群（HR，1.41；95% CI，1.32-1.52）。然而，在LDL-C>10.6 mmol/L时，60岁及以上人群的全因死亡率（HR，1.07；95% CI，0.96-1.20）则低于60岁以下人群（HR，1.65；95% CI，1.46-1.87）。
无论参与者是否患有高血压，LDL-C与死亡率之间的关联与在整体人群中的相关性一致。
此外，研究还发现与未患有糖尿病的参与者相比，在不同ASCVD风险分层中，患有糖尿病的参与者需要在更低的LDL-C水平下，才能观察到“最低”全因死亡风险（对应LDL-C 5.1 mmol/L vs 6.5 mmol/L）和“最低”心血管疾病死亡风险（对应LDL-C 4.8 mmol/L vs 6.4 mmol/L）。而且LDL-C水平在5.6-7.2 mmol/L及以下，糖尿病和非糖尿病组的风险差异不大，超过7.2 mmol/L之后，糖尿病人的全因死亡风险和心血管疾病死亡风险明显大幅升高。
研究表明，LDL-C水平与死亡率之间的关联，在不同ASCVD分层风险的人群中存在差异。不仅在一级和二级预防中，即使在ASCVD低风险人群中，都需要重视LDL-C水平控制，进行降脂治疗。低风险、一级和二级预防人群中的糖尿病患者，应接受更高频率的血脂监测和降血脂管理。
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参考资料
[1] Chen L, Chen S, Bai X, et al.（2024）. Low-Density Lipoprotein Cholesterol, Cardiovascular Disease Risk, and Mortality in China. JAMA Netw Open. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.22558
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