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撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
题图丨Pixabay
癌症免疫疗法的一个理想结果是产生能够摧毁肿瘤的肿瘤特异性CD8+溶细胞性T细胞(CTL)。尽管这些效应细胞的诱导通常由“辅助”CD4+T细胞促进,但这一过程可能会受到CD4+ FOXP3+调节性T细胞(Treg细胞)的抑制。也就是说,CD4+T细胞既能增强也能抑制肿瘤免疫。
最近的研究表明,常规的Treg细胞可能不是在逐渐生长的肿瘤中存在的唯一免疫抑制性 CD4+T细胞群,还有其他CD4+T细胞也参与抑制这种反应,但确定这些细胞的起源、性质和功能一直具有挑战性。这总体上对癌症免疫疗法,特别是癌症特异性新抗原疫苗造成了理论和实践上的限制。
2024年7月24日,圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为:Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy 的研究论文。
该研究表明,具有维持外周耐受作用的细胞毒性1型调节性T细胞(Tr1细胞),也会抑制抗肿瘤反应,从而阻碍对癌症的免疫控制功能。这项研究不仅揭示了已知的CD4+T细胞亚群的新功能,还提供了一种规避它们对癌症免疫治理抑制作用的策略。
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1型调节性T细胞(Tr1细胞)是一种CD4+T细胞亚型,其维持耐受的能力在自身免疫和慢性感染中已得到充分证实,并被认为有助于癌症免疫抑制。然而,Tr1细胞并非基于主转录因子来定义,而是被认定为FOXP3阴性、产生IL-10的抑制性细胞。
在这项研究中,研究团队利用特征明确的同基因小鼠肉瘤模型表明,虽然包含肿瘤特异性MHC-I新抗原和低剂量肿瘤特异性MHC-II新抗原的合成长肽(SLP)新抗原疫苗能有效促进肿瘤排斥,但表达高剂量相同MHC-II新抗原的类似疫苗却出乎意料地诱导出不同于Treg细胞的免疫抑制性CD4+T细胞,抑制了肿瘤消除。
研究团队将这些细胞表征为表达IL-10、颗粒酶B、穿孔素、CCL5和LILRB4的1型调节性T细胞(Tr1细胞),进而深入了解了它们的发育和作用机制,并验证了规避其抑制活性的策略。
研究团队进一步发现,在对抗PD-1治疗变得不敏感的小鼠不断生长的肿瘤中,以及在对免疫检查点治疗和癌症疫苗反应不佳的人类癌症患者中,可以发现类似的CD4+T细胞群。从机制上讲,高剂量MHC-II新抗原诱导的Tr1细胞选择性地杀死呈递MHC-II肿瘤抗原的1型常规树突状细胞(cDC1),导致肿瘤中cDC1的数量减少。
研究团队进一步证明,消除这些细胞或抑制其功能,可使癌症免疫治疗更有效。这些数据表明,具有维持外周耐受作用的细胞毒性Tr1细胞,也会抑制抗肿瘤反应,从而阻碍对癌症的免疫控制功能。
总的来说,这项研究不仅揭示了已知的CD4+T细胞亚群的新功能,还提供了一种规避它们对癌症免疫治疗抑制作用的策略。
论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07752-y
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