前言

结直肠癌（CRC）是全球常见的恶性肿瘤之一，呈现发病率和死亡率“双高”的特征，严重威胁国民健康。传统的化疗和靶向治疗难以进一步改善生存率，尤其对微卫星稳定（MSS）/错配基因修复正常（pMMR）型患者疗效有限。近年来，靶向治疗和免疫治疗变得越来越精准。研究者们通过多项试验评估了不同方案治疗效果，如PD1-T细胞免疫治疗提供了一种潜在的替代免疫疗法，而基于生物标志物的探索可精准预测靶免联合治疗的疗效，此外，肝动脉输注泵（HAIP）联合全身化疗在肝转移患者中的应用也显示出显著的生存改善效果。本期GI医声特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院胡建莉教授、江南大学附属医院茆勇教授、大连大学附属中山医院周军教授分享结直肠癌领域前沿进展，期待为结直肠癌的治疗提供新的思路和方法。

PD1-T技术：mCRC新型免疫疗法崭露头角！

XELOX (capecitabine plus oxaliplatin) plus bevacizumab (anti-VEGF-A antibody) with or without adoptive cell immunotherapy in the treatment of patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: a multicenter, open-label, randomized, controlled, phase 3 trial

研究背景

结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一，20%的患者初诊时已发生远处转移。化疗联合靶向治疗已无法进一步改善生存。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）对MSI-H（微卫星高度不稳定）/dMMR（错配基因修复缺陷）型mCRC显示出优越的疗效。然而，对于MSS（微卫星稳定）/pMMR（错配基因修复正常）mCRC患者，单药免疫治疗或免疫联合化疗和贝伐珠单抗并未显示出显著优势。细胞免疫治疗提供了一种潜在的替代免疫疗法，其中CIK/DC-CIK免疫活性细胞在临床试验中初显成效。基于这些发现，进行了一项随机、多中心、3期试验，以评估与XELOX加贝伐珠单抗相比，PD1-T细胞联合XELOX加贝伐珠单抗是否能够改善未经治疗的mCRC患者的疗效1。

研究设计

该项多中心、开放标签、随机对照、3期临床试验共纳入了202例mCRC患者，按照1:1的比例被随机分配至免疫治疗组（n=100）和对照组（n=102）。免疫治疗组接受6个周期的XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）+贝伐珠单抗+PD1-T 细胞技术；对照组接受6个周期的XELOX+贝伐珠单抗。整个队列的中位随访时间为19.5个月。该研究的主要终点是PFS（无进展生存期），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

图1 研究设计

研究结果

数据截止时，免疫治疗组的中位PFS为14.8个月，对照组为9.9个月（P=0.009）；免疫治疗组患者中位OS未达到，对照组的中位OS为25.6个月（P=0.043）。表明免疫治疗组的生存获益显著优于对照组，且该结果不受患者RAS、BRAF突变状态和肿瘤MMR状态的影响。

图2 免疫治疗组和对照组的PFS（a）及OS（b）Kaplan-Meier评估

另外，免疫治疗组与对照组在ORR（54.0% vs 47.1%，P=0.324）和DCR（93.0% vs 96.1%，p=0.335）方面未显示出统计学差异。免疫治疗组的中位DOR为13.4个月，而对照组的DOR为7.0个月（p=0.011）。

表1 免疫治疗组和对照组患者的肿瘤缓解

在安全性方面，免疫治疗组94%和对照组96.1%的患者经历了治疗相关不良事件（TRAE）。两组≥3级不良事件发生率相当，免疫治疗组和对照组分别为20%和23.5%。免疫治疗组常见的≥3级不良反应为白细胞减少、手足综合征、贫血、过敏、腹泻等。免疫治疗组和对照组分别有7%和4%的患者因TRAE而停药，未发生死亡相关不良事件。

表2 治疗相关不良事件

研究结论

PD1-T细胞免疫治疗联合XELOX化疗加贝伐珠单抗一线治疗可以显著提高未经治疗的转移性结直肠癌患者的PFS和OS，患者整体耐受性良好。

专家锐评

- 胡建莉 教授 -

  • 华中科技大学同济医学院附属协和医院医学博士，主任医师

  • 肿瘤中心腹部肿瘤科Ⅰ病区主任

  • 中国癌症基金会肿瘤心理学协作组副主任委员

  • CSCO肿瘤营养治疗专家委员会常委

  • 中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会常委

  • 中国抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会委员

  • 中国抗癌协会肿瘤支持专委会委员

  • CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员

  • 湖北省抗癌协会肿瘤心理专业委员会主任委员

  • 湖北省临床肿瘤学会胃癌专业委员会副主任委员

  • 湖北省抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会副主任委员

结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤，其中约1/3的患者会发生远处转移。mCRC的预后较差，5年生存率仅12%。当前，氟尿嘧啶类化疗药物联合靶向治疗是转移性结直肠癌的标准一线治疗，但生存期仍然有限。近年来，在mCRC一线治疗方案中，化疗联合靶向治疗方案虽然可进一步提升患者的中位OS至21~26个月，然而该联合治疗效果已逐渐触及瓶颈。尤其是对于MSS/pMMR型mCRC患者，即便在标准治疗的基础上联合免疫治疗，其PFS也未得到显著改善。显然，对于mCRC患者来说，常规的化疗、靶向治疗、免疫治疗已进入平台期。迫切需要为mCRC患者开发新的治疗方案。

过继细胞免疫疗法通过输注免疫活性细胞来发挥抗肿瘤作用，而CIK/DC-CIK细胞在结直肠癌治疗中显示出良好前景，与化疗药物联合应用具有协同作用。既往研究也发现，PD1-T细胞（抗PD-1抗体激活的DC-CIK细胞）在多种实体瘤治疗中具有良好的疗效和安全性。PD1-T细胞技术是指在CIK、DC-CIK细胞中加入抗PD-1抗体，从而获得激活的“功能增强型T细胞”。PD1-T细胞技术PD-1抗体的加入，有效阻断肿瘤细胞PD-L1受体与T细胞的PD-1结合，从而大大提升T细胞的抗肿瘤能力。本研究创新性地将PD1-T细胞免疫疗法与标准的XELOX加贝伐珠单抗方案相结合，为mCRC患者提供了一种新的治疗选择。该研究不仅在统计学上显著提高了PFS和OS，而且在安全性上也显示出与现有治疗方案相似的耐受性。这一发现可能对临床实践产生深远影响，为晚期结直肠癌患者带来新的希望。未来的研究需要进一步探索PD1-T细胞免疫治疗在不同人群中的疗效，并积极寻找预测疗效的分子标志物。

采用基于RNA表达的分析来预测瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗转移性错配修复正常（pMMR）结直肠癌患者的疗效

RNA Expression-based Analysis to Predict Response in Patients with Metastatic Mismatch Repair Proficient Colorectal Cancer Treated with Regorafenib and Nivolumab

研究背景

瑞戈非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，为转移性结直肠癌（mCRC）三线治疗优选。瑞戈非尼可抑制血管生成, 降低血管通透性, 改善肿瘤微环境（TME）。其与免疫检查点抑制剂联合使用时, 在结直肠癌中可能存在协同抗肿瘤的作用。既往开展的一项I/Ib期研究（NCT03712943）显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗转移性pMMR型CRC患者具有较好的抗肿瘤活性和耐受性2。探寻潜在的生物标记物来预测瑞戈非尼联合PD-1抑制剂临床疗效，对于指导临床诊疗具有重要意义。因此，本研究探讨了Xerna™ TME Panel（一种基于机器学习的RNA测序技术检测生物标志物的方法）在预测治疗反应中的作用3。

研究设计

研究采用Xerna™ TME Panel对22例预处理的肿瘤标本进行分析。评估Xerna TME分型与总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）以及与其他生物标志物，包括KRAS、PD-L1、CD8表达以及TME中Treg细胞的相关性。

研究结果

接受瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的22例患者中，基于Xerna™ TME Panel分析, 有4例免疫激活型（IA）和6例免疫抑制型（IS）患者被分类为生物标志物阳性，5例血管生成亚型（A）和7例免疫沙漠型（ID）患者被分类为生物标志物阴性。

图3 四种Xerna TME亚型示意图

在生物标志物阳性患者中，2例获得部分缓解，5例疾病稳定，DCR为70%，其中4例超过6个月疾病未进展。在生物标志物阴性的患者中，7例级别稳定，DCR为58%，其中2例超过6个月疾病未进展。生物标志物阳性患者似乎有更长的中位PFS（7.9个月vs 4.1个月，P=0.254），中位OS（15.75个月vs 11.9个月，P=0.378）和更高的DCR（70% vs 58%，P=0.675），尽管没有达到统计学意义。

表3 临床研究结果

图4 研究的PFS与OS结果

另外，研究还发现，3例IA型患者的CD4+FOXP3+Treg水平较高；5例A型患者的Treg细胞水平较低。

表4 不同TME分型与生物标志物的相关性

研究结论

Xerna™ TME Panel对于接受瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗的难治性转移性pMMR型CRC患者的临床疗效具有潜在的预测价值。未来仍需要进行进一步的探索来评估Xerna™TME Panel在难治性转移性pMMR CRC患者中的预测作用。

专家锐评

-茆勇教授 -

  • 博士、主任医师，江南大学、南昌大学博士生导师

  • 江南大学附属医院副院长、肿瘤中心主任

  • 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

  • 江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

  • 江苏省免疫学会转化医学专业委员会常委

  • 江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员

  • 江苏省医学会肿瘤学专业委员会委员

  • 江苏省抗癌协会化疗委员会副主任委员

  • 江苏省抗癌协会腹膜肿瘤委员会副主任委员

  • 江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗委员会常委

  • 无锡市医学会肿瘤学分会主任委员

  • 无锡市医师协会肿瘤学分会会长

与错配修复缺陷型 (dMMR) CRC相比，pMMR型CRC 通常对PD-1 抑制剂无反应。但临床前数据表明，抗血管生成药物瑞戈非尼或可增强PD-1 抑制剂的抗肿瘤活性。瑞戈非尼是一款口服多激酶抑制剂，能够有效阻断肿瘤新生血管及肿瘤的生成，调节肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫，与PD-1抑制剂联合具有协同作用。2019年，REGONIVO研究开启了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗难治性MSS型mCRC的先河4，此后众多研究者不断尝试进一步改善MSS型mCRC的治疗效果，但却很难再次复制这一成果。因此，临床医生希望能通过合适的生物标志物找到优势人群。本次公布的研究结果显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗转移性 pMMR型CRC 患者具有较好的疗效及耐受性，尤其是在生物标志物阳性患者中，2例获得部分缓解，5例疾病稳定，DCR为70%。并且相较于生物标志物阴性的患者，生物标志物阳性患者似乎有更长的中位PFS、中位OS和更高的DCR，尽管没有达到统计学意义。该研究为临床治疗提供了新的参考依据。在寻找能预测药物疗效和预后的生物标志物的过程中，研究发现FOXP3+的CD4+T细胞可以作为调节性T（Treg）细胞发挥作用，阻碍对癌细胞的有效免疫应答，肿瘤中丰富的Treg细胞浸润与各种类型癌症的不良临床预后相关。

本研究采用了基于RNA表达的Xerna TME Panel生物标志物预测平台，识别具有血管生成和免疫生物学特性的独特患者亚型。结果显示，Xerna™ TME Panel对于接受瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗的难治性转移性pMMR型CRC患者的临床获益具有潜在的预测价值。IA型的CD4+FOXP3+Treg细胞水平较高，而A亚型的Treg细胞水平较低。Xerna TME生物标志物阳性患者似乎具有更优的PFS、OS及DCR获益趋势3。提示了，未来仍需进一步探索更多精准的生物标志物、更严格筛选合适人群以及在此基础上有针对性地进行不同组合的免疫联合治疗。

转化有道，肝动脉灌注泵化疗联合全身化疗用于边缘可切除和不可切除的CRLM患者可行且安全性良好

Hepatic arterial infusion pump chemotherapy combined with systemic chemotherapy for borderline resectable and unresectable colorectal liver metastases: phase II feasibility study

研究背景

对于转移局限于肝脏的结直肠肝转移（CRLM）患者，切除所有肿瘤可提供长期生存甚至治愈的机会，然而大多数患者出现多发性和/或无法切除的结直肠肝转移瘤。根据美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的研究，肝动脉输注泵（HAIP）可将大剂量区域化疗输送到肝脏，提高反应率、转化率和生存率。据观察，57%的的和38%的既往接受过（一种或多种）系统治疗的不可切除CRLM患者转化为可切除。肝动脉灌注泵化疗联合全身化疗（HAIP-SYS）使未接受化疗患者和接受过系统治疗的患者的中位总生存期（OS）分别达到50.8~76.6个月和19.5~35个月，5年生存率分别为51.9%和27.9%。HAIP-SYS治疗转移局限于肝脏的CRLM已显示出良好的效果，但尚未在全球范围内采用。这项II期研究旨在评估HAIP-SYS在荷兰边缘可切除或不可切除CRLM患者中的可行性、安全性和疗效5。

研究设计

一项单臂 II 期研究，在荷兰癌症研究所（NCI）和Erasmus MC癌症研究所进行，纳入31例CRLM患者，接受由氟尿苷联合氟尿嘧啶、奥沙利铂和亚叶酸钙（FOLFOX）或氟尿嘧啶、伊立替康和亚叶酸钙（FOLFIRI）全身化疗组成的HAIP-SYS治疗。患者接受开腹手术以植入HAIP，如果肿瘤在原位，则进行原发肿瘤切除术。主要终点是可行性，即≥70%的患者完成两个周期的HAIP-SYS治疗。次要终点包括安全性和肿瘤反应。

研究结果

29例符合条件的患者在手术后6周内开始HAIP-SYS治疗。31例患者中有28例（90%）接受了至少两个周期的HAIP-SYS治疗，患者首次放射学应答情况见图1。3例患者由于放置泵时肝外病变、直肠乙状结肠鳞状细胞癌的明确病理和疾病的进展而没有治疗两个周期。

图5 患者首次放射学应答情况

5例（16%）患者出现3级手术或泵装置相关并发症，11例（38%）患者出现≥3级化疗毒性。首次影像学检查疾病控制率（DCR）为83%（24/29例），肝脏DCR为93%（27/29例）。在植入HAIP后的6个月内，又有1例患者疾病进展。16例患者（55.2%）部分缓解（PR），7例患者（24.1%）病情稳定。29 名患者中有 9 名在最初 6 个月内接受了完全转化手术或转化手术的第一阶段手术。6个月时，19例（66%）患者出现≥3级化疗毒性，DCR为79%。

研究结论

HAIP-SYS在荷兰用于边缘可切除和不可切除的CRLM患者是可行和安全的。一项连续的多中心III期随机临床试验（EUDRA-CT 2023-506194-35-00）正在进行中。

专家锐评

- 周军 教授 -

  • 主任医师、硕士研究生导师

  • 大连大学附属中山医院介入科主任

  • 中国医师协会介入分会委员

  • 辽宁省医学会介入医学分会委员，秘书

  • 大连市医学会介入医学专科分会副主任委员

  • 大连市医师协会介入医师分会副主任委员

  • 辽宁省医学会肿瘤放射治疗分会近距离治疗学组委员

  • 中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会粒子治疗分会委员

  • 中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会经血管治疗分会委员

  • 国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肝癌专业委员会常务委员

大约50%~60%结直肠癌患者会发生肝脏转移，CRLM是导致结直肠癌患者死亡的主要原因。有15%~25%的结直肠癌患者首次诊断时即合并有肝转移，另有25%的结直肠癌患者在病情进展过程中发生肝转移。手术治疗通常被认为是CRLM患者潜在长期生存的必要条件。CRLM初始可切除患者的中位OS为42个月，5年生存率为35%~40%，而初始可切除率不足20%6。所以，通过转化治疗对初始不可切除的CRLM进行手术切除，将显著改善CRLM患者的预后。

本研究提示HAIP-SYS在荷兰用于边缘可切除和不可切除的CRLM患者是可行和安全的。研究结果与MSKCC团队发表的有关肝脏广泛转移患者的经验不谋而合。据MSKCC报告，在2000-2009年接受治疗的患者中，有13%的患者出现了与泵（植入）直接相关的≥3级并发症（总人数为373人，29%的患者之前接受过系统治疗），其中有12名患者（3%）因并发症从未接受过HAIP-SYS治疗。在之前的队列（1986-2001年）中，与泵相关的并发症发生率为 22%。本研究未观察到动脉血栓、肝外灌注和导管相关并发症等并发症5。

此外，在这项研究中，原发性肿瘤切除术是在开腹手术中进行的，以便植入泵，这存在争议。CAIRO4试验的短期结果显示，不可切除转移性疾病患者接受原发肿瘤切除术比与直接开始接受系统治疗患者的早期死亡率有所增加，但是该研究患者通常有多器官转移，本研究患者仅有肝脏转移，属于不同的晚期人群。在HAIP治疗过程中进行原发肿瘤切除的几个原因包括假定转化为可切除的几率较高和全身毒性出现后有机会继续使用HAIP控制CRLMs。而MSKCC在植入泵时进行原发肿瘤切除的结果与CAIRO4 研究的结果不一致。根据观察，原发肿瘤切除术总体上是安全的。

本研究也存在一些局限性，包括样本量不能得出关于生存率的结论。样本足以确定可行性，但该研究目前无法解决肿瘤效益问题。虽然HAIP-SYS的短期安全性较好，但关于胆道硬化和转化手术安全性的长期数据还有待观察。关于转化切除率、病理反应和生存率的数据尚不成熟。

参考文献：

1.Pan QZ, et al. XELOX (capecitabine plus oxaliplatin) plus bevacizumab (anti-VEGF-A antibody) with or without adoptive cell immunotherapy in the treatment of patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: a multicenter, open-label, randomized, controlled, phase 3 trial. Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 3;9(1):79.

2.Kim RD , Kovari BP , Martinez M, et al. A phase I/Ib study of regorafenib and nivolumab in mismatch repair proficient advanced refractory colorectal cancer. Eur J Cancer. 2022 Jul:169:93-102.

3.Miao R, Kim DW, Yu J, et al. RNA Expression-based Analysis to Predict Response in Patients with Metastatic Mismatch Repair Proficient Colorectal Cancer Treated with Regorafenib and Nivolumab. Oncology. 2023 Dec 7.

4.Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020 Jun 20;38(18):2053-2061.

5.Krul MF, Kok NFM, Osmani H, et al. Hepatic arterial infusion pump chemotherapy combined with systemic chemotherapy for borderline resectable and unresectable colorectal liver metastases: phase II feasibility study. Br J Surg. 2024 Apr 3;111(4):znae089.

6.刘玉星, 刘晨鸣, 杜金林. 初始不可切除的结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展. 中华结直肠疾病电子杂志, 2023, 12(04): 337-341.

编辑：Ruth

审校：Ruth

排版：Squid

执行：Squid

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