*仅供医学专业人士阅读参考
这个建议值得一看。
撰文 | 蔡泽政
处方信息
患儿年龄：10岁5月
诊断：胃炎、胃肠功能紊乱
Sig：多潘立酮片（10mg/片） 5mg po tid
艾司奥美拉唑镁肠溶片（20mg） 10mg po bid
铝镁颠茄片 0.5片 po bid
▎疑点：
1.多潘立酮药品说明书：“药物相互作用：抗酸药和抑制胃酸分泌的药物与本品同时使用可降低本品的生物利用度，建议间隔使用。”艾司奥美拉唑肠溶胶囊和多潘立酮片饭前同时服用，相互作用是否影响彼此效果？该怎么安排具体服用时间？
2.铝镁颠茄片的说明书：“药物相互作用：本品可减弱甲氧氯普胺、多潘立酮的作用；本品与肠溶片口服，可使肠溶片加快溶解，不应同用。”该如何交代患者服用铝镁颠茄片和多潘立酮片、艾司奥美拉唑镁肠溶片的时间？若要间隔，间隔多久？
思考
▎1.多潘立酮与质子泵抑制剂（PPI）
依照说明书中的提醒，似乎抑酸药会对多潘立酮吸收产生严重的影响。
但深入思考就发现这句话有许多值得思考的问题。比如抑酸药指的是哪种？是PPI，或是组胺H2受体拮抗剂（H2RA），又或是钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）？还是全部？这三类药物之间本就存在抑制胃酸分泌能力强弱、持续作用时间长短等的区别，简单粗暴的说抑酸药都不能与多潘立酮合用，真的恰当？
已知多潘立酮在成年男性（年龄：23.40±0.88岁，身高：172.65±4.17cm，质量：70.00±8.94kg）中吸收迅速且完全。口服20mg多潘立酮片后曲线下面积（AUC0～t）、达峰质量浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）和半衰期分别为42.31±15.58ng·ml-1·h，18.75±5.54ng·ml-1、0.60±0.21h和6.28h[1]（图1）。
图1 单剂量口服20mg多潘立酮片后血药质量浓度-时间曲线（n=20）[1]
之后有学者[2]研究了PPI在健康人体内对多潘立酮的药动学影响。研究分两阶段进行，在第一个研究阶段，患者第1天单一口服剂量为10mg的多潘立酮游离碱，第2天和第3天每日2次服用20mg奥美拉唑，第4天服用1次，在给药4h后服用单一剂量10mg多潘立酮游离碱。在第1天和第4天多潘立酮给药后抽取血浆样本收集，用液相色谱-串联质谱法测定血浆中多潘立酮的浓度。在第二个研究阶段改用多潘立酮的马来酸盐制剂，服药和检验方法同上。
结果：对服用游离碱多潘立酮的研究人群，与单独给予游离碱多潘立酮组相比经奥美拉唑预处理后药物的最大浓度（Cmax）减少16%（P<0.05）。对于服用马来酸盐的研究人群，除了消除半衰期（t1/2）增长外，药动学参数无显著变化。游离碱或马来酸盐单独给药时没有发现药动学参数变化，在奥美拉唑存在时，多潘立酮游离碱Cmax（25.9%）低于马来酸盐（P<0.05），但对多潘立酮游离碱的药时AUC影响很小。
故可知奥美拉唑预处理不影响多潘立酮马来酸盐的吸收，但会导致多潘立酮游离碱制剂的吸收率适度降低，但对吸收程度没有影响，或者影响微小而不能对药物的治疗作用产生任何影响。如果需要联用PPI，从更优秀的药动学特性上考虑，多潘立酮马来酸盐将比多潘立酮游离碱更适用于治疗。
在国外，甚至还有一种固定剂量（FDC）胶囊，含有40mg艾司奥美拉唑和30mg多潘立酮[3]。可知在临床治疗中联合使用这两种药物治疗经药动学证明是合理的。
同时，查询中国知网可见，临床上有许多PPI（如奥美拉唑、泮托拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑）与多潘立酮合用治疗功能性消化不良、胃溃疡、慢性胃炎、胃食管反流病（GERD）等消化系统疾病的报道（图2），并且绝大多数结论是联合用药治疗效果比单用PPI更佳。但不可否认的是，这些文章出处很多不是核心期刊。
进一步在Pubmed上检索“Doperidone Interaction”“Doperidone Proton pump inhibitors”，结果并没有检索到PPI与多潘立酮之间相互作用的文献，反而，有很多两者联合治疗GERD等疾病的研究。
以“多潘立酮联合PPI治疗GERD的疗效和安全性：随机对照试验的系统回顾和meta分析”[4]为例。这项荟萃分析纳入了11项研究，共841名参与者（PPI加多潘立酮组419名，PPI单药组422名）。结论称PPI和多潘立酮的联合用药显著降低了整体GERD症状。该项Meta分析纳入的研究中，多潘立酮的给药方案几乎都是1天3次，餐前服用（图3），比如纳入的研究[5]：在早餐、午餐和晚餐前30分钟口服多潘立酮，每次10mg；奥美拉唑在患者禁食状态的早晚口服，每次20mg。没有提到两者的间隔时间。
图3.纳入研究的主要特征
小结：抑酸药如奥美拉唑会造成多潘立酮的吸收延迟，但这种影响并不会造成多潘立酮的临床作用效果降低，反而很多研究证明多潘立酮与奥美拉唑等PPI餐前15-30min同服，比起单用PPI对部分疾病如成人GERD、伴胆汁反流的慢性胃炎等有更好的治疗作用。
▎2.铝镁颠茄与多潘立酮、艾司奥美拉唑肠溶片
铝镁颠茄片的成分为每片含氢氧化铝0.2g，氧化镁0.15g，颠茄浸膏0.00425g；其中氢氧化铝、氧化镁均可中和胃酸，属于抗酸药；颠茄流浸膏主要成分中至少含有硫酸阿托品、硫酸天仙子胺、东莨菪碱内酯、氢溴酸东茛菪碱、左旋山莨菪碱等，它们能松弛痉挛状态的胃肠平滑肌，延长胃排空时间。
多潘立酮碱PKa为7.89，当胃内pH升高时，会降低多潘立酮碱的溶出度，进而影响疗效[2]。比起奥美拉唑等PPI，碳酸氢钠等抗酸药能直接中和胃酸，使胃内pＨ升至6.7，比奥美拉唑作用后的pH5-6更高[6,7]。同理，氢氧化铝、氧化镁这些抗酸药也会较大程度影响多潘立酮的吸收，故应该避免将它们与多潘立酮同时服药，即便铝镁颠茄片药品说明书建议“饭前半小时或胃痛发作时服用”。
临床上常用的另一种抗酸药：铝碳酸镁，也常被用于胃酸升高的疾病，如胆汁反流性胃炎等。有学者[8]将铝碳酸镁与多潘立酮联合治疗胆汁反流性胃炎的给药方案设为多潘立酮10mg 3次/ｄ，于餐前15min口服；铝碳酸镁0.5mg 3次/ｄ，餐后60min左右咀嚼。最终获得了良好的治疗结局。
结合铝镁颠茄片可加速艾司奥美拉唑肠溶片等肠溶片制剂的溶解，并且与多潘立酮的作用拮抗，安排其在餐后1h服用，与艾司奥美拉唑、多潘立酮间隔足够长时间，是一种可行方案。
综上，当患者需要使用处方中这三种药物时，交代其在饭前15-30min同时服用艾司奥美拉唑肠溶片与多潘立酮片；而铝镁颠茄片对艾司奥美拉唑、多潘立酮的不利影响较大，应在饭后1h服用。
案例：一起练一练
病例资料：患者女，61岁。
临床诊断：消化不良
既往病史：阵发性心动过速
处方：
多潘立酮10mg tid
乳酶生0.3g tid
这个处方的错误，你能找全吗？扫描下方二维码或点击阅读原文，打开医生站网页版点击置顶文章即可查看答案及解析～
参考文献：
[1]胡岚岚,李雪,汤建林.人血浆中多潘立酮的质量浓度测定及药代动力学研究[J].西北药学杂志,2019,34(02):213-216.
[2]李海英,郝丽君,霍红,等.质子泵抑制剂在健康人体内对多潘立酮的药动学的影响[J].中国医院药学杂志,2013,33(23):1939-1943.
[3]Agarwal S, Gowda KV, Mandal U, et al. Bioequivalence study of a sustained release fixed dose combination capsule containing esomeprazole and domperidone in healthy subjects. Arzneimittelforschung. 2007;57(5):274-277.
[4]Zamani NF. Efficacy and Safety of Domperidone in Combination with Proton Pump Inhibitors in Gastroesophageal Reflux Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. J Clin Med. 2022;11(18):5268. Published 2022 Sep 7.
[5]Wang F, Zhang X, Wang J. Effects of domperidone in combination with omeprazole in the treatment of chronic superficial gastritis. Pak J Med Sci. 2017;33(2):306-309. doi:10.12669/pjms.332.11778.
[6]Cederberg C, Röhss K, Lundborg P, Olbe L. Effect of once daily intravenous and oral omeprazole on 24-hour intragastric acidity in healthy subjects. Scand J Gastroenterol. 1993 Feb;28(2):179-84.；
[7]Hartmann M, Theiss U, Huber R, Lühmann R, Bliesath H, Wurst W, Lücker PW. Twenty-four-hour intragastric pH profiles and pharmacokinetics following single and repeated oral administration of the proton pump inhibitor pantoprazole in comparison to omeprazole. Aliment Pharmacol Ther. 1996 Jun;10(3):359-66.
[8]庞和能.多潘立酮和铝碳酸镁合用对胆汁反流性胃炎疗效及胃内胆汁的影响[J].临床和实验医学杂志,2008,(04):67-68
责任编辑：林零
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
热门跟贴