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乳腺癌原发灶与转移灶，受体状态竟可能大不相同？

撰文 | Lily

作为一名乳腺科医生，对于新诊断乳腺癌，“精准诊断、分型而治”理念可谓“刻骨铭心”。但对出现复发转移的乳腺癌患者进行二次活检，真的有必要吗？

尤其是面对患者排山倒海式的连环追问时：

“医生我为什么又要做穿刺活检？上次不是检查过了吗？这些受体状态表达还会变化吗？那我的治疗方案会不会变化呢？......我能不能不做这个活检呢？”

以及面对临床难以二次活检的实际困境时：

患者极有可能不愿意活检；活检还需要外科医生和病理科医生的协助；再说有些肿瘤部位，比如长在深处或者靠近大血管……我们能不能不做这个活检呢？

先不急着下结论～这个于近日发表在Front Oncol 的 IIIA 期三阴性乳腺癌复发转移后，接受抗HER2治疗加化疗获得近完全缓解（nCR）的病例，或许能为大家带来启发。

图1 研究首页截图

“三阴”转“三阳”？治疗方案和预后或天差地别

患者女性，31 岁，因“左乳腺触及肿块超过 2 个月”于 2018 年 3 月 2 日就诊。血清癌胚抗原（CEA）和糖类抗原 153（CA153）水平分别为 22.5 ng/ml 和 46.8 U/ml，诊断为左乳腺癌，并在九江大学附属医院接受了改良根治性切除术。术后病理示左乳腺浸润性导管癌，非特殊类型，伴左侧腋窝淋巴结转移（5/23）。免疫组化检查示 ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（80%+），提示三阴性乳腺癌。由于患者具有一定的医学知识，要求通过荧光原位杂交（FISH）进一步检查 HER2，并确认了 HER2 阴性状态。

肿瘤分期为pT2N2aM0，即IIIA期。由于复发风险高（腋窝淋巴结阳性≥4个），患者自2018年4月4日起接受辅助化疗，具体方案为表柔比星和环磷酰胺（EC）联合方案（每3周/周期，共4周期），随后接受白蛋白结合型紫杉醇（T）治疗（每3周/周期，共4周期）。10月10日，患者接受了胸壁和区域淋巴结引流区域辅助放疗（每日剂量2.0Gy，共25次，总计50Gy，持续5周）。患者定期随访，在术后的前2年内每3个月，术后第3年起每6个月进行一次检查，包括肿瘤标志物、乳腺超声、胸部和腹部CT以及头颅MRI。患者状况良好，未发现肿瘤复发迹象。

2022年12月，患者出现右上腹部不适、食欲减退和偶尔恶心的症状。2022年12月22日检查示，CEA＞32.86ng/ml，CA153＞342.5ng/ml。腹部CT示肝脏多发转移瘤。2023年1月4日脑部MRI 示右侧额叶结节异常信号，提示转移。颈部淋巴结超声检查示双侧颈部II区和左侧颈部V区淋巴结结构异常，淋巴结最大直径仅为1.4 cm。同时体格检查未触及明显的浅表淋巴结。

2023 年 1 月 4 日患者接受了经皮彩色超声引导下肝脏穿刺活检，病理结果支持乳腺癌肝转移。免疫组化示 ER（70%+）、PR（40%+）、Ki-67（40%+）、HER2（2+）表达阳性，FISH 检测证实 HER2 阳性。最终，患者被诊断为Luminal B型（HER2阳性），即ER、PR、HER2均呈阳性。

图2 新诊断与复发活检中生物标志物的变化。（A–D） ER、PR 和 HER2 阴性。（E–H） ER、PR 和 HER2 阳性

2023 年1月8日患者接受了立体定向放疗（SRT，DT 50Gy/10F）以治疗脑实质转移，并自2023年1月11日起接受了多西他赛（D）、曲妥珠单抗（H）和帕妥珠单抗（P）联合治疗（D-HP）（每3周/周期，共6个周期）。临床疗效根据实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST1.1）进行评估，包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。

经过3周期治疗，临床疗效示PR。经过6周期治疗，患者实现了颈部转移性淋巴结和脑转移CR，肝转移PR。自2023年5月21日起，患者开始接受维持治疗，包括曲妥珠单抗、亮丙瑞林、来曲唑和阿贝西利。目前患者正接受常规维持治疗，无任何明显不适。2023年12月，最新疗效评估示肝转移病灶几乎消失，提示nCR。

图3 肝脏不同转移灶的CT变化（A–D）

图4 右额叶转移灶（红箭所示）的MRI检查。A、D 显示存在脑实质转移病灶（直径1cm）。B、E 和 C、G 显示脑转移病灶消失

截至末次随访，患者已获得超过 12 个月的无进展生存期（PFS），并且从治疗开始至此总生存期长达69个月。患者仍在进行密切随访，每6个月接受一次定期检查。

图5 患者临床病程和治疗方案的详细时间线

37.5%患者发生转化！二次活检该不该做？

既往认为，乳腺癌在病理学上是一种静态疾病，但不断深入的分子研究已揭示其具时空动态变化特性，即原发肿瘤与转移灶、初诊与复发间均存异质性。其中，原发性和转移灶的异质性现象已引起乳腺癌领域临床医生越来越多的关注。

Timmer M等人对比 24 例患者原发肿瘤与脑转移灶的 ER、PR、HER2 状态，发现25%-37.5%患者的原发肿瘤与脑转移灶受体状态不一致。Nishimura R等人报道了97例乳腺癌患者原发灶与复发灶间ER、PR、Ki-67及HER2状态的变化，发现复发后ER和PR表达降低，Ki-67升高；24.7%的患者发生亚型改变。Lin M等人对比1299例患者原发肿瘤与复发/转移灶的HER2状态，不一致率达 28.5%，提示原发性到转移性HER2状态的转化。由此可见，原发性和转移灶之间的异质性是一个重要的临床问题，ER、PR和HER2生物标志物状态的差异给乳腺癌复发转移的治疗带来了重大的临床挑战。

本报道中，这一例初诊三阴性乳腺癌女性患者，术后57个月出现肝脏、脑、颈部淋巴结多处转移，经过肝转移灶再次活检示受体状态转变为 ER、PR、HER2 阳性。随后，根据二次活检结果进行系统治疗，包括化疗、靶向治疗、头颅放疗和维持治疗后，患者已获得超过12个月的nCR，证实了乳腺癌复发转移后二次活检的必要性与重要性。

值得注意的是，研究表明在乳腺癌患者初次诊断和复发及转移阶段，受体状态变化发生在仅发生在三种受体（ER、PR、HER2）中的一种或两种上，像本例三种受体状态同时转换的情况十分少见。此外，肝脏是二次活检的最佳部位，本例患者因此得到了准确检测和精准治疗；而乳腺癌患者脑转移后再次活检确实并不容易，在这种临床环境下，ctDNA 液体活检可能是这类患者的替代选择。

因此，下次遇到患者关于二次活检的追问时，医生同行对二次活检的质疑时，咱们可以自信开麦：“乳腺癌转移灶与原发肿瘤的受体状态可能不一致，转移后二次活检有一定必要性，它能够为正确的治疗方案定制提供临床依据！”

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参考文献：

Huang J, Liu L, Ding J. Case report: From negative to positive: a remarkable journey of ER, PR and HER2 status in a patient with metastatic breast cancer. Front Oncol. 2024 Apr 26;14:1381541. doi: 10.3389/fonc.2024.1381541. PMID: 38737908; PMCID: PMC11088233.

审核专家：徐蔚然教授

责任编辑：Sheep

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