CAR增强子！让CAR-T细胞更强、更持久，有效防止肿瘤复发|t细胞|抗原|肿瘤复发|肿瘤细胞|骨髓

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）作为一种单独疗法或与其他疗法联合使用，正在广泛研究用于各种实体瘤、血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。目前，美国FDA已批准6款CAR-T细胞疗法上市，其中4款靶向CD19，用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤，2款靶向BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤。

BCMA在成熟B淋巴细胞中优先表达，而在造血干细胞或非造血组织中表达极少。它在骨髓浆细胞的存活中发挥关键作用，而对整体B细胞稳态没有显著影响，并且是多发性骨髓瘤中恶性浆细胞的重要标志物。

BCMA CAR-T细胞在经过大量预处理的多发性骨髓瘤患者中展示出显著疗效，研究报告总缓解率为80%，然而，该疗法在反应持续时间方面仍存在着巨大挑战。例如，接受BCMA CAR-T 细胞疗法Abecma治疗的多发性骨髓瘤患者中，有一半在一年内出现了疾病复发。值得注意的是，大多数复发患者仍显示BCMA阳性，这表明抗原丢失并不是复发背后的主要机制。因此，还需要进一步探索提高CAR-T细胞持久性的方法。

2024年7月30日，Dana-Farber癌症研究所、哈佛医学院的研究人员在Nature Biotechnology期刊发表了题为：A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells 的研究论文。

研究团队开发了一种CAR增强子（CAR enhancer，CAR-E），通过将BCMA抗原与低亲和力IL-2融合，从而选择性地在CAR-T细胞中诱导IL-2信号转导，在降低IL-2相关毒性的同时，增加了CAR-T细胞的增殖、肿瘤细胞的清除以及记忆CAR-T细胞的发育，还能有效防止肿瘤复发，在更低CAR-T细胞剂量下增强CAR-T细胞的功能和持久性。

目前已经开发了几种策略来增强CAR-T细胞的活性和持久性，包括：

1）共刺激结构域的选择，例如4-1BB、CD28或它们的组合；

2）使用基因组编辑技术来调控耗竭或激活通路；

3）使用诱导系统为CAR-T细胞配备表达细胞因子及其受体（例如IL-7、IL-12、IL-15或它们的组合）；

4）使用开关构建体，其特征是设计用于结合抑制分子（例如IL-4）的受体，而细胞内结构域被设计用于诱导T细胞适应性（例如IL-7内结构域）；

一种有趣的方法使用了正交IL-2和IL-2受体（IL-2R）系统，优先将正交的IL-2递送到经过正交IL-2R改造的CAR-T细胞，已经设计了替代方法来促进CAR-T细胞与树突状细胞之间的相互作用，从而通过树突状细胞提供共刺激。这些多方面的策略前景广阔，但需要对CAR-T细胞进行额外的工程改造步骤，从而带来内在挑战，包括复杂的设计和操作、潜在的免疫原性以及潜在DNA突变风险。此外，对CAR-T细胞的进一步基因编辑修饰可能会加重毒性。因此，尽管研究人员付出了相当大的努力，但这些方法在临床上的应用仍然有限。

为了在不向CAR-T细胞引入额外基因修饰的情况下克服上述限制，该研究开发了基于抗原的CAR增强子（CAR enhancer，CAR-E）。

这种方法涉及将目标抗原（例如BCMA）与低亲和力的增强子（例如 IL-2）融合，从而能够精确靶向CAR-T细胞，并有助于在输注后优先递送免疫调节剂。研究团队选择了细胞因子IL-2作为增强子，因为它能够促进T细胞的活化并增强T细胞的抗肿瘤活性。

研究团队使用BCMA CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤来展示这一策略，其中CAR-E由与低亲和力IL-2融合的BCMA组成。这在抗原-CAR结合时选择性地在CAR-T细胞中诱导IL-2信号传导，增强T细胞活化和抗肿瘤活性，同时降低IL-2相关毒性。

结果显示，BCMA CAR-E选择性地结合CAR-T细胞，并增加了CAR-T细胞的增殖、肿瘤细胞的清除以及记忆CAR-T细胞的发育。这些记忆细胞在再次刺激时仍保留重新扩增的能力，因此能够有效防止肿瘤复发。机制研究进一步揭示了CAR和IL-2受体的内结构域都参与了CAR-E的作用机制。该研究开发的CAR-E方法避免了对特定工程的需求，并能够以更低的细胞剂量进行CAR-T细胞治疗。