撰文丨nagashi
编辑丨王多鱼
题图丨Pixabay
众所周知，人体肠道内栖居着大量的共生微生物，这些肠道微生物数量高达100万亿，是人体细胞数量的10倍，重量可达2kg，至少有1000种不同种类。肠道微生物参与调控人体的消化、免疫、代谢和神经回路，以及抵御各种病原体入侵，还能分解一些对身体有害的毒素，形成“肠道微生态系统”。
长久以来，肠道微生物通常被认为在维持人体健康中发挥着积极作用。然而，一篇最新Nature论文的却显示，肠道微生物群的致癌物质代谢可能是环境致癌物诱导致癌的一个促进因素，这可能为针对微生物群改善易感性风险评估和癌症预防开辟了新道路。
该研究于2024年7月31日发表在了国际顶尖学术期刊Nature上，论文作者来自欧洲分子生物学实验室和克罗地亚斯普利特大学，论文题为：Gut microbiota carcinogen metabolism causes distal tissue tumours.
随着肠道微生物组学研究的深入，越来越多的证据表明，肠道微生物在癌症的发生发展中发挥着重要作用。虽然微生物对癌症发展的分子机制仍然很大程度上未知，但肿瘤诱导细菌从肠道向组织的易位并分泌毒素（例如大肠杆菌蛋白）已被证明可诱导癌症的发展。
值得一提的是，暴露于环境污染物是另一个重要的致癌机制，这些污染物进入人体后会进一步代谢，这可以改变其致癌潜力，并通过改变毒性动力学影响组织分布。然而，肠道微生物的代谢活动是否会影响环境污染物，并诱导肿瘤的发展仍不清楚。
在这项最新研究中，研究团队以膀胱癌为例进行了研究。膀胱癌是世界上第十大常见癌症，其侵袭性形式具有很高的复发率和进展率，其主要危险因素是环境暴露或接触到致癌化合物。例如，亚硝胺类化合物——N-丁基-N-(4-羟丁基)亚硝胺（BBN）和烟草烟雾中的相关有机污染物，已被很好地描述为诱发膀胱癌。
N-丁基-N-(4-羟丁基)亚硝胺（BBN）及其代谢物N-丁基-N-(3-羧基丙基)-亚硝胺（BCPN）
在啮齿类动物模型中，长期暴露于BBN是诱发膀胱癌的常规方法。基于此，研究团队利用BBN诱导的膀胱癌小鼠模型来研究肠道微生物群对化学诱导肿瘤发生的贡献及其在毒性动力学中的作用。
为了测试肠道微生物群能否促进BBN诱导的膀胱癌发展，研究团队比较了抗生素（ABX）处理和生理盐水处理的C57BL/6小鼠的膀胱肿瘤病理学，同时通过饮用水给药 BBN（0.05% v/v）。即实验组小鼠为ABX-BBN处理，对照组小鼠仅为BBN处理。
实验模式图
研究人员发现，ABX-BBN组小鼠肠道中的细菌负荷明显减少，膀胱肿瘤病变也少于BBN对照组小鼠。此外，53%的BBN组小鼠（n=16/30）出现侵袭性肿瘤，但仅有12%的ABX-BBN组小鼠（n=4/32）出现侵袭性肿瘤。这些结果表明，肠道微生物群可能会促进BBN暴露小鼠的膀胱癌进展。
值得一提的是，BBN的氧化产物——N-丁基-N-(3-羧基丙基)-亚硝胺（BCPN），通过与尿路上皮细胞的DNA形成加合物来诱导肿瘤发生。研究团队进一步通过液相色谱耦合质谱定量分析了两组小鼠的BCPN差异，结果显示，ABX-BBN组小鼠中BCPN的浓度明显低于BBN组小鼠。
ABX-BBN组小鼠中BCPN的浓度明显低于BBN组小鼠
为了阐明肠道微生物群与BCPN产生之间的联系，研究团队在小鼠的9种器官组织（血浆、肝脏、肾脏、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和直肠）中量化了BCPN的浓度。研究团队发现，对比ABX-BBN组和BBN组小鼠，血浆、肝脏和肾脏中的BCPN浓度没有差异，但BCPN在BBN组小鼠的盲肠和结肠中积累，而ABX-BBN组小鼠则没有。
不仅如此，研究团队还使用无菌小鼠排除了抗生素对宿主BBN代谢的影响，证明了BBN和ABX-BBN处理小鼠之间BCPN水平的差异不是由抗生素引起的，而是BCPN在肠道中以微生物代谢依赖性方式产生。
BCPN在肠道中以微生物代谢依赖性方式产生
进一步研究显示，BCPN的肠道微生物群依赖性差异是由葡萄糖醛酸化BBN（gBBN）的肠道解结合和随后的BBN代谢引起的。此外，在厌氧、低氧（10%）和正常氧浓度（21%）条件下，体外培养的肠道微生物可以在有氧环境中代谢BBN并产生BCPN。
为了鉴定可以将BBN转化为BCPN的肠道细菌种类，研究团队收集了在有氧和低氧条件下从小鼠肠道中分离的564种细菌，并测试了它们对BBN的氧化代谢能力。通过对活性菌株16S rRNA基因的DNA测序分析，鉴定出12种肠道细菌，囊括在8个不同的细菌属和3个不同的细菌门中，并且这些细菌在肠道微生物群种的丰度很低。
肠道微生物可以在有氧环境中代谢BBN并产生BCPN
研究团队还证实，与小鼠肠道微生物群相似，尽管在组成上存在明显的差异，但来自人类肠道种的特定微生物肠道群落同样能够将BBN氧化为BCPN，改变亚硝胺致癌物的毒代动力学，从而影响化学诱导的肿瘤发生。
总的来说，这项发表在Nature的研究证明了环境致癌物的微生物生物转化是癌症发展的一个促成因素，并从机制上展示了肠道微生物群如何通过环境致癌物的代谢转化促进化学诱导的肿瘤发展，并加速远端器官组织的癌症进展。这一发现将指导肠道微生物群编码的化学诱导癌症发展的易感风险因素的确定，并制定干预个体肠道菌群以预防癌症的合理策略。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07754-w
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