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5问5答，你能对几个？
撰文丨常怡勇
美托洛尔是选择性β1受体阻滞剂，具有降低血压、改善心功能、降低心率、减少心排出量、减慢房室传导等作用。适用于高血压、心绞痛、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、心力衰竭等心血管疾病的治疗。
虽然美托洛尔是个常用药，但在应用的过程中也必须注意规避以下这些易被忽视的用药“坑”，否则不但达不到治疗目的，还有可能加重病情。
案例1
患者男，50岁，临床诊断：高血压，服用美托洛尔治疗。前不久患者出现头晕、乏力的症状，心率也不到50。门诊医生根据患者要求给他改换了另一种降压药物。可第二天患者突然心动过速，血压骤升，不得不速来医院急诊。主任了解患者情况后立即让他恢复服用美托洛尔，但是把剂量减少了一半，之后血压才算平稳。
问
这是为何？
答
这是1例典型的美托洛尔突然停药引发的“停药反跳”。
长期服用美托洛尔的患者，心脏 β1受体被阻滞，会反馈性造成β1受体的数目增加、反应性增强。在突然停药时，β1受体会对 人体内产生的儿茶酚胺类物质过度反应，导致心脏兴奋性升高，心率加快、血压升高，这一反应被称为“停药反跳”。
因此，长期服用美托洛尔的患者不能突然停药。如果需要停药或换药，应缓慢逐步撤药，整个撤药过程至少需要2周时间，每2~3日剂量减半，减至最低剂量时至少给药4天，若出现反跳症状，则需要更缓慢地撤药。
案例2
患者自述患有心绞痛。他描述自己的胸痛发生在安静时，与活动无关。医生给他详细检查后诊断为变异型心绞痛，窦性心动过速。
医生处方：
美托洛尔缓释片47.5mg每日1次，口服
阿托伐他汀钙片10mg每晚1次，口服
阿司匹林肠溶片100mg每日1次，口服
问
用药是否有问题？为什么？
答
有问题，属药不对证。
心绞痛一般多由冠状动脉固定性狭窄或不稳定性斑块引起，而变异型心绞痛主要是由于冠状动脉痉挛导致心肌缺血，最终致心绞痛。美托洛尔虽然可以降低心肌耗氧量，但也可能加重冠状动脉痉挛，使心肌缺血更加严重。这对于心绞痛患者来说是不利的。
2015年《冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识》指出 [1] ，钙拮抗剂（CCB）对缓解冠状动脉痉挛疗效肯定，为变异型心绞痛或以冠状动脉痉挛为主的心绞痛的一线药物。硝酸酯类药物预防冠状动脉痉挛型心绞痛复发的疗效不及CCB，常用于不能使用CCB时的替代治疗或当CCB疗效不佳时与之联合治疗。
β受体拮抗剂用于合并冠状动脉器质性狭窄或严重的心肌桥，且临床主要表现为劳力型心绞痛（稳定型心绞痛）的患者，对冠状动脉无显著狭窄的变异型心绞痛患者禁忌单独使用β受体拮抗剂。
本案例患者变异型心绞痛未提示冠状动脉严重狭窄，使用美托洛尔可拮抗冠状动脉β受体，使α受体介导的血管收缩作用占优势，诱发或加重冠状动脉痉挛，不利于变异型心绞痛症状的控制。
关于药不对证，最严重的莫过于把禁忌证当适应证。因此，医生一定要掌握美托洛尔的禁忌证：包括对美托洛尔过敏者，心源性休克，病态窦房结综合征，Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞，不稳定的、失代偿性心力衰竭（肺水肿、低灌注或低血压）患者，有症状的心动过缓或低血压，心率<45次/分、P-Q间期>0.24秒或收缩压<100mmHg的怀疑急性心肌梗死的患者，伴有坏疽危险的严重外周血管疾病患者。以上8种病况禁用美托洛尔。
美托洛尔能选择性拮抗β 1 受体，但仍应慎用于有支气管痉挛患者，由于β受体的选择性阻断并非绝对，一般仅用小量。
案例3
患者男，69岁，临床诊断：糖尿病、高血压病。
医生处方：格列齐特+美托洛尔。
问
用药是否有问题？为什么？
答
有问题，属药品配伍不适宜。
理由有2：
①格列齐特片属于磺脲类药物，是胰岛素促泌剂，这种药物的主要副作用就是增重和低血糖反应。心悸、出汗等反应是低血糖的常见反应，而美托洛尔可掩盖这些症状；
②β受体拮抗剂美托洛尔也有影响糖代谢的作用，阻抑肝糖元的代偿性分解而使血糖更加降低，和降糖药或胰岛素合用更易发生低血糖危险。
正确的做法是将美托洛尔改为血管紧张素转换酶抑制剂类降压药，如厄贝沙坦。
关于美托洛尔药物配伍问题，还必须掌握如下知识点：
（1）美托洛尔是药物代谢酶CYP2D6的作用底物，凡抑制CYP2D6的药物可影响美托洛尔的血药浓度，如奎尼丁、特比萘芬、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、塞来昔布、普罗帕酮和苯海拉明。对于服用美托洛尔的患者，在开始上述药物的治疗时应减低美托洛尔的剂量。
（2）特别强调，美托洛尔应避免与下列3种药物联合使用：①巴比妥类药物：因巴比妥类药物可通过酶诱导作用使美托洛尔的代谢增加；②普罗怕酮：可通过细胞色素P4502D6途径抑制美托洛尔的代谢，使美托洛尔的血药浓度增高2～5倍；③维拉帕米：维拉帕米和β受体拮抗剂合用对于房室传导和窦房结功能有相加的抑制作用。
（3）美托洛尔与下列10种药物联合使用时可能需要调整剂量：
①Ⅰ类抗心律失常药物：合用有相加的负性肌力作用。
②非甾体抗炎/抗风湿药（NSAID）：已发现NSAID 抗炎镇痛药吲哚美辛可抵消β受体拮抗剂的抗高血压作用，但与舒林酸及双氯芬酸未发现有这种作用。
③地尔硫草：钙离子拮抗剂和β受体拮抗剂对于房室传导和窦房结功能有相加的抑制作用。
④奎尼丁：奎尼丁通过细胞色素P4502D6途径抑制美托洛尔的代谢，结果使后者的血药浓度显著升高。
⑤可乐定：β受体拮抗剂有可能加重可乐定突然停用时所发生的反跳性高血压。如欲终止与可乐定的联合治疗，应在停用可乐定前数日停用β受体拮抗剂。
⑥利福平：利福平可诱导美托洛尔的代谢，导致后者的血药浓度降低。
⑦苯海拉明：苯海拉明可抑制细胞色素P4502D6介导的美托洛尔代谢，导致后者血药浓度增加。
⑧选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（如帕罗西汀、氟西汀）：可通过抑制细胞色素P4502D6介导的美托洛尔代谢，导致后者血药浓度增加。
⑨胺碘酮：合用可引起明显的窦性心动过缓。
⑩洋地黄：合用可能增加房室传导时间并引发心动过缓。
案例4
男性患者67岁，临床诊断：慢性阻塞性肺疾病（轻度）；高血压；冠心病，慢性稳定型心绞痛。
医生处方：
噻托溴铵粉吸入剂18μg每日1次，吸入
氨溴索片5mg每日3次，口服
阿司匹林肠溶片100mg每日1次，口服
阿托伐他汀钙片20mg每晚1次，口服
美托洛尔片25mg每日2次，口服
问
用药是否有问题？为什么？
答
这张处方没有问题。
这张处方有争论的问题是，β受体拮抗剂尽管是治疗冠心病的基石，但 该类药物存在加重支气管痉挛和肺功能恶化的风险，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中的使用仍让不少临床医生心存不安。
2019年《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（GOLD）指出[2]， COPD合并心绞痛者应用心脏选择性β 1 受体拮抗剂并非禁忌，也不削弱联用β 2 受体激动剂对支气管的舒张作用，甚至可使此类患者获益，降低死亡率。
这主要是因为 高选择性β 1 受体拮抗剂主要作用于心脏，对气道β2受体的影响较小，冠心病合并COPD的患者可小剂量谨慎使用，目前循证医学证据最充分的β1受体拮抗剂为美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔。
目前对β受体拮抗剂拮抗气道β 2 受体对冠心病合并 轻、中度COPD及哮喘稳定期 患者 的影响总体观点是： 可应用高选择性β1受体拮抗剂，但避免大剂量使用；重度COPD及哮喘发作期患者不宜使用任何β受体拮抗剂。
因此认为，本处方是合格处方。上述处方中的患者如果是严重COPD或者处方中的用药如果是普萘洛尔而不是美托洛尔，本处方则属遴选药品不适宜的不合格处方。
案例5
患者男73岁。
临床诊断：高血压，心动过速。
处方用药：酒石酸美托洛尔50mg，一日1次，饭后口服。
问
用药是否合格？为什么？
答
不合格。
主要由两点错误：
一、服药频次错误。酒石酸美托洛尔是速效短效制剂，维持时间短，其半衰期为3-5小时，因此，临床上通常每日服2-3次。只有琥珀酸美托洛尔缓释片，口服后几乎以恒定的速度释药约20小时，血药浓度平稳，作用超过24小时，因此，可以一天吃一次。
二、服药时间不对。食物摄入 可使酒石酸美托洛尔的生物利用度增加40%，增加不良反应的发生率，如心动过缓、心悸等。因此主张空腹服用。空腹通常指饭后2小时，或是饭前1小时。只有服用琥珀酸美托洛尔缓释片时，食物不影响其生物利用度，故饭前或饭后均可服用，但仍建议最好在早晨服用。
关于美托洛尔两种制剂的不同应用，还应掌握如下知识点：
①酒石酸美托洛尔片起效快，作用强，可以用于需要迅速控制心率、血压的患者。琥珀酸美托洛尔缓释片因其作用时间长，每日一次服用即可，服药方便，不容易漏服，可用于冠心病、高血压等需要长期服药的患者。
②两者如果需要转换，95mg琥珀酸美托洛尔缓释片相当于100mg酒石酸美托洛尔片。
③缓释片一般要求整片服用，不能掰开，否则失去缓释作用。但琥珀酸美托洛尔缓释片缓释层不在片剂的包衣层，而是在内部颗粒的包衣层，因此必要时琥珀酸美托洛尔缓释片可以沿片剂表面的压痕掰开服用，但严禁研磨或咀嚼。
用药挑战
病例资料：男，60岁
临床诊断：高血压；高尿酸；糖耐量异常
处方用药：
氢氯噻嗪片25mg qd po.
酒石酸美托洛尔片25mg bid po.
该患者用药处方错在哪？应该怎么调整？
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参考文献：
[1] 《冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识》专家组.冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识[J].中国介入心脏病学杂志，2015，23（4）：181-186.
[2] 郑劲平.2019年版慢性阻塞性肺疾病全球倡议解读(药物治疗篇)[J].中华结核和呼吸杂志，2019，42（2）：157-160.
责任编辑：叶子
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