导读

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）是一种参与调节肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）生命周期的分泌性蛋白。PCSK9可与LDLR的胞外结构域结合，使LDLR在溶酶体中的降解增强，从而引起循环低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平增高。PCSK9抑制剂能干扰PCSK9与LDLR的结合，减少LDLR的降解，从而降低血浆LDL-C水平。近年来，随着研究迅猛发展，新型降脂药物不断问世，为血脂异常管理带来新的希望。本期心「药」闻，我们将介绍第92届欧洲动脉粥样硬化学会年会（EAS 2024）上公布的2项血脂领域PCSK9抑制剂的最新进展。一起来看看吧！

第三代PCSK9抑制剂Lerodalcibep治疗平均LDL-C降幅超60%，持续52周

Lerodalcibep是第三代长效PCSK9抑制剂，也是首款针对PCSK9的融合蛋白，由PCSK9结合域和人血清白蛋白（HSA）结合域构成。与单克隆抗体相似，Lerodalcibep能够与PCSK9结合，阻断PCSK9与LDL受体结合，增强LDL-C清除，从而降低循环LDL-C水平。Lerodalcibep以低剂量（1.2 mL）每月皮下注射一次的方式给药，血浆半衰期12-15天。与目前已获批的PCSK9抑制剂不同，Lerodalcibep在室温下更稳定，不需要冷藏，分子量仅为77 kDa，注射剂量更小，有助于减少患者注射部位的不良反应和免疫原性，患者可以自己注射。

➤LIBerate-CVD试验

全球性、三重盲法、随机、安慰剂对照的3期临床LIBerate-CVD试验纳入了100个国家/地区65个中心的心血管病或心血管病极高危患者。这些患者正在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗，但其LDL-C水平仍≥1.8 mmol/L。该研究按2:1比例将患者随机分配接受每月1次皮下注射Lerodalcibep（n = 614） 或安慰剂（n = 308），持续52周，并评估了复合主要终点，即LDL-C水平从基线到第52周的百分比变化以及第50周和第52周的平均水平。

Lerodalcibep和安慰剂组的平均年龄相似（63.3岁vs 64.5岁），女性（30% vs 30%）和白人（80% vs 79%）患者比例也如此。

Lerodalcibep组和安慰剂组的绝大多数患者都有记录的心血管事件（85.3% vs 86.4%），并且正在接受二级预防，分别有87%和82%正在接受他汀类药物（任何剂量）。

在改良的意向性治疗分析中，安慰剂调整后的LDL-C水平，在第52周时Lerodalcibep组相较于基线降低62%（P＜0.0001），第50周和第52周的平均水平为69.4%（P＜0.0001）。

在按方案分析和意向性治疗插补分析中也看到了类似的结果，这是美国食品和药品管理局（FDA）于2021年推出的一项措施，假设停止研究治疗的患者结果与安慰剂患者相似。

此外，Lerodalcibep组98.2%的患者达到了ESC/EAS建议将LDL-C水平降低≥50%，而安慰剂组只有8.8%达到这一目标。与安慰剂组相比，Lerodalcibep组更多患者达到＜1.4 mmol/L的LDL-C目标（95.3% vs 18.5%）；相较于安慰剂组，Lerodalcibep组有更多患者同时达到LDL-C＜1.4 mmol/L和降低≥50%的目标（94.5%和6.8%）。

Lerodalicep还与非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（Apo-B）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和甘油三酯（TG）水平较基线显著降低，以及HDL-C水平增加有关（P＜0.0001）。

在安全性方面，Lerodalicep组导致停药的不良事件发生率与安慰剂组相似（4.2% vs 3.6%），分别有15.9%和14.8%的患者经历过至少一次严重不良事件。Lerodalicep组的支架内再狭窄发生率高于安慰剂组（5.4% vs 2.0%）。

研究药物与低水平的暂时性和散发性抗药抗体以及低中和抗药抗体（0.9%）相关，这与再狭窄、游离PCSK9水平降低或Lerodalcibep降低LDL-C水平的能力无关。

该研究通讯作者Evan Stein博士表示：“Lerodalcibep是一种新型PCSK9抑制剂，其机制类似于单克隆抗体，为一种高效降LDL-C治疗方法。”对于已患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或极高危风险患者，在最大耐受剂量他汀类药物基础上，每月一次皮下注射Lerodalcibep，平均LDL-C降幅超过60%，持续52周。此外，与安慰剂组相比，Lerodalcibep组中超过90%患者可实现ESC/EAS推荐的LDLC＜1.4 mmol/L且降低≥50%的目标。另外，Lerodalcibep安全性和耐受性良好，只需每月少量注射（Lerodalcibep 1.2 mL皮下注射，每月一次），可在常温下稳定存放6个月，无需冷藏。“相信，Lerodalcibep为患心血管疾病或心血管疾病极高危的患者提供了一种新颖、有效的替代当前PCSK9抑制剂的选择。”

1期临床试验显示，在他汀基础上使用AZD0780 LDL-C降幅达78%

根据AZD0780的1期临床试验结果，首个口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780似乎不仅能单独有效降低LDL-C，而且还可能与他汀类药物产生协同作用。

该1期试验旨在评估AZD0780作为单药及与瑞舒伐他汀联合使用时，对未经治疗的高胆固醇血症患者血浆中LDL-C水平的药效学、药代动力学、安全性及耐受性。该试验共包括4个列队，前3个列队受试者，每天接受30mg、60mg的AZD0780或安慰剂（每组n=15），持续4周。第4个列队纳入35名高胆固醇血症患者（LDL-C＞100-190mg/dL），受试者接受瑞舒伐他汀20mg治疗三周后，随机接受30mg AZD0780或安慰剂治疗4周。

试验发现，当给予35名LDL-C升高的患者应用AZD0780时，其LDL-C水平较基线下降了至少30%。亚组分析发现，AZD0780与他汀类药物瑞舒伐他汀联合使用可使LDL-C水平较基线降低78%。研究者认为这是两种化合物的协同效应，而非叠加效应。

阿斯利康生物制药研发中心、心血管、肾脏和代谢研究和早期临床开发主任Rick Vega博士表示，综合来看，该1期试验结果表明，固定剂量的AZD0780与他汀类药物联用可能是一种有吸引力的一线选择，可以是大多数患者达到指南推荐的LDL-C水平。Rick Vega博士表示，AZD0780安全且耐受性良好，并具有“极好的口服生物利用度”。由于80%的高危和极高危患者没有达到ESC/EAS指南推荐的血脂异常管理的LDL-C目标，目前可用的注射剂尚未广泛使用，因此对口服制剂的需求尚未得到满足。

该试验结果在EAS 2024大会上引起了很大争论。Evan Stein博士表示：“多年来，我们已经知道PCSK9抑制和他汀类药物之间似乎没有协同作用。”有学者认为，AZD0780和瑞舒伐他汀之间的任何假定协同作用仅仅是研究各个部分之间LDL-C较基线差异的结果，因为不同阶段的入选标准不同。Evan Stein博士提到，即使是确定LDL-C水平的方法也会产生很大影响。根据使用的计算方法，它可能会导致“严重低估最终的LDL-C水平，高估降低的百分比，这将消除所有的协同作用”。

后续2b期剂量选择研究PURSUIT目前正在进行中。

信源：

1.Liam Davenport. Novel PCSK9 Drives High-Risk Patients to Target LDL. Medscape. June 25, 2024.
2.Liam Davenport. First Oral PCSK9 Shows Promise Lowering Cholesterol. Medscape. June 28, 2024.

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