郑刚教授：动脉粥样硬化中的免疫细胞动力学揭秘|介导|免疫细胞|动力学|动脉粥样硬化|心血管疾病|炎症|血栓|郑刚

动脉粥样硬化及其并发症，如心肌梗死（MI）和卒中，构成了全球主要的健康负担，对全球发病率和死亡率有重大影响[1]。这种复杂的疾病受到多种因素的影响，包括剪切应力、血脂浓度升高、内皮功能障碍和炎症浸润。高水平的低密度脂蛋白（LDL）会导致血管并发症[2]。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）具有特别有害的影响；它激活内皮细胞和单核细胞，触发细胞因子和炎症介质的释放，可导致炎症级联、斑块形成，增加斑块不稳定性。因此，这一过程可能会引发严重的血管事件，包括MI和卒中[3,4]。传统上，动脉粥样硬化的管理主要集中在脂质控制上，可有效降低疾病及并发症的发病率。然而，即使有低血脂目标，仍然存在残余的心血管风险，强调了新的治疗方法的必要性[5]。

动脉粥样硬化的发展由四个主要因素驱动：免疫系统的作用、炎症过程、脂质代谢异常和心血管疾病危险因素。这些方面的相互作用和影响突显了动脉粥样硬化作为一种由多种因素驱动的疾病的复杂性。每种因素都有其独特的机制和途径，显著影响疾病进展。了解这些因素对于开发能够有效解决动脉粥样硬化多方面性质的有针对性的干预措施至关重要。

炎症在动脉粥样硬化的进展中起着关键作用，显著影响早期脂肪条纹向晚期管腔狭窄病变的转变。它与斑块脆弱性的增加以及MI和卒中等灾难性血栓事件的风险密切相关[6-8]。尽管炎症在动脉粥样硬化中起着核心作用，但目前的治疗很少直接靶向炎症。尽管他汀类药物和阿司匹林已被证明具有一定的抗炎作用，但抗炎并非其主要作用[9,10]。

Ross和Glomset在20世纪70年代首次提出了免疫细胞浸润对动脉粥样硬化有显著贡献的基本概念，这是基于他们对动脉壁的详细组织学观察。临床数据显示，有症状的动脉粥样硬化患者外周血中的炎性细胞计数升高，动脉粥样硬化斑块内的浓度甚至更高。近几十年来，单细胞技术的进步显著增加了我们对动脉粥样硬化病变中存在的多种免疫细胞景观的理解[18-21]。本文描述了参与动脉粥样硬化形成的主要免疫细胞及其具体作用。

作者：郑刚泰达国际心血管病医院

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单核细胞和巨噬细胞

单核细胞与巨噬细胞是动脉粥样硬化先天免疫反应的核心，主要促进泡沫细胞的形成。巨噬细胞起源于胚胎发育过程中的卵黄囊，在健康的动脉壁中通常很稀疏，但在血管损伤时会增殖。黏附分子和趋化因子（如MCP-1、ICAM-1、血管细胞黏附分子[VCAM-1]-1和CCR2）的吸引会触发循环单核细胞迁移到内皮下空间，在那里它们分化为巨噬细胞。然后，这些巨噬细胞通过清道夫受体吞噬oxLDL来清除动脉壁中的胆固醇沉积[22-24]。在这个过程中，一些被吞噬的oxLDL被转运到高密度脂蛋白（HDL）中，其余则以脂滴形式积聚在细胞质中，导致泡沫细胞的形成和稳定。巨噬细胞转化为泡沫细胞显著降低了它们的流动性，促进了动脉粥样硬化斑块的稳定性和生长。此外，这些细胞可以经历各种形式的细胞死亡，如凋亡、坏死和焦亡，导致坏死核心的形成。这个核心富含胆固醇酯、胆固醇晶体和细胞碎片，增加了斑块破裂的风险[25,26]。巨噬细胞的死亡不仅会加剧局部炎症，还会吸引更多的免疫细胞，使斑块内的促炎循环永久化[27,28]。此外，巨噬细胞在动脉粥样硬化的不同阶段表现出相当大的代谢和表型多样性，突显了它们在疾病过程中的适应性和异质性[29]。

巨噬细胞的表观遗传转变和功能

多样性巨噬细胞对微环境的变化表现出显著的适应性，经历了驱动不同功能状态的表观遗传学转变。目前，至少有6种巨噬细胞亚型与动脉粥样硬化的发病机制有关。这些包括经典定义的促炎M1和抗炎M2巨噬细胞以及特殊的斑块相关亚型，如Mox、M4、M（Hb）和Mhem。

M1巨噬细胞通常通过核因子激活的B细胞的κ轻链增强（NF-κB）途径被干扰素γ（IFNγ）和脂多糖（LPS）等因子以及oxLDL和胆固醇晶体激活，导致促炎状态。这些细胞以利用有氧糖酵解获得能量和释放促炎细胞因子如白介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α而闻名。其还可引起趋化因子产生（如CXCL9和CXCL10），导致免疫细胞募集、炎症增强、病变生长和斑块不稳定[30]。

M1巨噬细胞主要存在于动脉粥样硬化病变的坏死核心和肩部区域，这些区域极易破裂。相比之下，M2巨噬细胞通过JAK-STAT途径被IL-4和IL-13激活，支持抗炎作用。它们主要参与线粒体内的脂肪酸氧化和氧化磷酸化，并负责分泌IL-10和转化生长因子（TGF）-β。这些细胞因子有助于组织修复和炎症消退，标志着M2巨噬细胞具有根本的修复作用。根据所遇到的刺激，M2巨噬细胞进一步分为M2a、M2b、M2c和M2d亚型；除M2b外，其余均被视为修复性[31]。M2巨噬细胞主要位于斑块的外膜和纤维帽区域[32,33]，这些区域可能促进平滑肌细胞（SMC）增殖、细胞外基质合成和组织修复[34]。

斑块相关巨噬细胞亚型及其在动脉粥样硬化中的作用

在动脉粥样硬化斑块的复杂微环境中，不同的巨噬细胞亚型在疾病进展中起着特殊的作用。这些亚型包括受CXCL4刺激的M4[35]；由氧化磷脂激活的Mox[36]；M（Hb），对血红蛋白有反应[37]；以及血红素诱导的Mhem[38]。通过CD68、基质金属蛋白酶7（MMP7）和Ca2+结合蛋白S100A8[39]的表达鉴定的M4巨噬细胞由于CD163[40]的低表达而表现出促炎表型，导致抗氧化和抗炎酶HMOX1水平降低。HMOX1的缺失会破坏HIF-1α的稳定性，从而加剧炎症和斑块的不稳定性[14,15,40]。然而，HMOX1的作用存在争议。其他研究报告称，HMOX1的过表达与铁沉积有关，这可能会在斑块的坏死核心内造成进一步的损伤[41-43]。

Mhem和M（Hb）巨噬细胞主要存在于不稳定斑块内的出血部位，通过吞噬和回收红细胞残余物和血红蛋白发挥动脉粥样硬化保护作用。这些亚型表达高水平的肝X受体（LXR）α、LXRβ、ABCA1和ABCG1，促进胆固醇外流并抑制泡沫细胞形成。LXRα的激活也会触发铁蛋白的表达，增强铁的输出并减少活性氧的产生[37,44]。相反，Mox巨噬细胞的吞噬和趋化活性有限。在转录因子Nrf2的调控下，Mox巨噬细胞表现出由HMOX1、硫氧还蛋白还原酶和硫氧还肽-1[45]介导的抗氧化特性。尽管有这些有益的特性，但Mox巨噬细胞在动脉粥样硬化形成中的确切作用仍有待充分阐明。

此外，巨噬细胞在摄取oxLDL时会发生极化，转化为有助于斑块形成的泡沫细胞。它们还分泌炎性介质，如细胞因子和IL，加剧动脉壁内的炎症[29,46]。此外，它们参与斑块溶解过程会影响斑块稳定性[47]。这种复杂的相互作用突显了巨噬细胞亚型在动脉粥样硬化发展动态环境中的关键作用。

动脉粥样硬化中的T细胞

T细胞在动脉粥样硬化的发展中起着核心作用，CD4+T细胞和CD8+T细胞在人类动脉粥样硬化斑块中普遍存在，突出了它们在疾病过程中的重要作用[18,21,48]。值得注意的是，oxLDL，特别是载脂蛋白B（ApoB）肽核心成分，充当CD4+T细胞通过MHC II类呈递识别的自身抗原[49,50]。

抗原识别后，抗原呈递细胞（APC）激活CD4+T细胞，促使它们分化为T辅助细胞（Th）和调节性T细胞（Treg），每种细胞都具有不同的生物学作用[6]。通过T-bet基因表达鉴定的Th1细胞分泌促炎细胞因子，如IFNγ和IL-2。这些细胞被认为是促动脉粥样硬化的，促进巨噬细胞分化为促炎亚型[51]，抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增殖[52]，加剧炎症和斑块不稳定[16,17]。

相反，Treg细胞以转录因子叉头盒蛋白P3（FOXP3）、IL-2受体亚基α（CD25）和CTLA4的表达为特征，并且明显缺乏CD127，主要产生TGF-β和IL-10等抗炎细胞因子。这些细胞因子对于组织修复和减轻炎症至关重要。Th2和Th17细胞在动脉粥样硬化形成中的作用尚不明确。由IL-4激活的Th2细胞释放促炎和抗炎细胞因子的混合物，包括IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。受IL-23刺激的Th17细胞由转录因子RORγt的表达定义，已知其分泌IL-17，使动脉粥样硬化的免疫反应更为复杂性[53]。

值得注意的是，IL-17主要被认为是一种促炎细胞因子，通过诱导其他促炎细胞素的分泌，如IL-6、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因素和各种趋化因子，在炎症级联反应中起着关键作用[53]。有趣的是，受IL-6和TGF-β刺激的Th17细胞同时释放IL-10和IL-17。值得注意的是，IL-10以其动脉粥样硬化保护作用而闻名，这增加了Th17细胞在动脉粥样硬化形成中作用的复杂性[54,55]。Th2和Th17细胞释放的细胞因子的研究结果喜忧参半，这导致了它们在动脉粥样硬化发展中的确切作用的持续不确定性。

使这种复杂性更加复杂的是，动脉粥样硬化斑块内的CD8+T细胞表现出促动脉粥样硬化和动脉粥样硬化保护作用。这些细胞的细胞毒性活性靶向斑块内的各种细胞类型，包括血管平滑肌细胞（VSMC）、巨噬细胞[56]和内皮细胞[57]，可能加剧炎症环境，促进斑块进展和不稳定。这种细胞毒性功能是由炎性分子如穿孔素的释放介导的，颗粒酶B、TNF和IFN-γ会加剧局部炎症[58]。然而，针对APC的相同细胞毒性特性也可能通过限制进一步的免疫细胞激活来抑制动脉粥样硬化的进展[59,60]。这种双重作用强调了CD8+T细胞对动脉粥样硬化病理的微妙影响。

此外，T细胞可活化和分化为Th1和Th17细胞等亚群。从而加剧血管炎症，使动脉壁内的炎症反应更为复杂化[61,62]。

T细胞还可以通过诱导巨噬细胞活化，并参与斑块破裂机制，导致斑块不稳定[62]。这一现象强调了在动脉粥样硬化过程中免疫反应的复杂相互作用，说明了保护和损伤机制在动脉粥样硬化过程中是如何内在联系的。

动脉粥样硬化斑块中B细胞的功能多样性

虽然与其他免疫细胞相比，B细胞在动脉粥样硬化斑块中相对较少，但通过各种亚型如B1、B2和调节性B（Breg）细胞发挥着不同作用。每种亚型对动脉粥样硬化的病理生理学都有不同的贡献。B1细胞以其动脉粥样硬化保护活性而闻名，主要是通过分泌天然IgM抗体。这些抗体靶向oxLDL上发现的氧化特异性表位，导致巨噬细胞摄取减少，凋亡细胞清除增强，泡沫细胞形成减少，炎症进展减少[63,64]。这一机制强调了B1细胞在调节斑块微环境中的免疫反应中的关键作用。同样，Breg细胞有助于抑制动脉粥样硬化中的炎症反应。

他们通过分泌IL-10来实现这一目标，IL-10是一种抗炎细胞因子，不仅抑制Th细胞的活化，而且减少巨噬细胞的抗原呈递和促炎细胞因子的产生。Breg细胞与B1细胞一起形成一个保护轴，通过抑制炎症过程来帮助稳定斑块[63]。与之形成鲜明对比的是，B2细胞具有促炎作用。它们有助于促进Th细胞的活化和随后IFNγ的产生，IFNγ是一种加剧动脉粥样硬化活动的细胞因子[65]。此外，B细胞分泌抗体，如针对oxLDL的抗体，这些抗体参与oxLDL的加工和清除，将体液免疫直接与动脉粥样硬化疾病过程的调节联系起来[66]。此外，B细胞产生的细胞因子影响斑块内的炎症反应，突显了B细胞参与动脉粥样硬化发展和进展的双重性质[67]。动脉粥样硬化环境中B细胞的这种多样化功能突显了它们的复杂作用，从对斑块稳定性和炎症的保护作用到有害作用。

中性粒细胞在动脉粥样硬化事件中的作用

中性粒细胞主要与斑块破裂或侵蚀后的事件有关，而不是存在于稳定的动脉粥样硬化斑块中。研究表明，MI患者的循环中性粒细胞计数显著增加，表明他们积极参与了动脉粥样硬化的急性期[68,69]。这些细胞促进坏死碎片的早期清除，有助于肉芽组织的形成，并在MI恢复阶段参与瘢痕组织的形成。

斑块破裂后，中性粒细胞与活化的血小板相互作用形成中性粒细胞外陷阱（NETs），这对加速血栓形成至关重要。这种相互作用通过P-选择素信号传导机制介导，可导致对纤维蛋白溶解有抵抗力的血栓形成[68,69]。NETs的存在和活性与较大的MI、左心室射血分数（LVEF）降低和主要不良心血管事件（MACE）的可能性增加密切相关[70-72]。

MI后，中性粒细胞也会分泌SA100A8/A9，这是一种加剧炎症反应的化合物。这种分泌物通过Toll样受体（TLR）-4/NOD样受体3（NLRP3）/IL-1β途径促进骨髓粒细胞的增殖，增强全身炎症[73]。此外，中性粒细胞释放炎症介质和蛋白酶，如弹性蛋白酶，这有助于疾病组织的分解，并促进斑块内的病理进展[67,74]。

其他免疫细胞，如树突细胞、肥大细胞和自然杀伤（NK）细胞在动脉粥样硬化斑块中的作用，尽管它们的数量比中性粒细胞少。树突状细胞作为关键的抗原递呈细胞（APC）发挥作用，激活T细胞和B细胞，也影响NK细胞活性，促进细胞和体液免疫反应。斑块微环境中这些不同免疫细胞亚型的相互作用强调了一种复杂的动态平衡，影响斑块稳定性和动脉粥样硬化的整体病理生理学[75]。

其他细胞类型在动脉粥样硬化中的作用

除了巨噬细胞、T细胞和内皮细胞外，其他细胞类型，如SMC和树突状细胞，在动脉粥样硬化的发病机制中起着关键作用。了解这些细胞类型可以更全面地了解驱动疾病的机制。SMCs是动脉粥样硬化斑块形成和动脉壁改变的组成部分[76,77]。作为血管壁的主要细胞成分，SMC确保了血管的结构完整性和功能性[78]。在动脉粥样硬化的早期阶段，SMC通过增殖和迁移对内皮损伤和脂质积累做出反应，这一过程受特定信号线索的调节。随着疾病进展到更复杂的病变，SMC可能会转化为促进斑块形成的表型，对其复杂性和潜在的不稳定性产生不利影响[79,80]。

树突状细胞作为免疫系统的一部分，在抗原呈递和免疫调节中起着至关重要的作用[81]。在动脉粥样硬化的背景下，树突细胞可以吞噬oxLDL，这是捕获有害物质的关键过程[67]。一旦被激活，这些细胞就会介导炎症反应，促进斑块的进展[82]，强调了免疫细胞和结构细胞在动脉粥样硬化病变发展中的相互作用。NK细胞在动脉粥样硬化的发展中也起着重要作用。这些细胞可以通过释放细胞因子和细胞毒性颗粒来调节其他免疫细胞的活性，从而影响动脉粥样硬化斑块中的免疫反应[83]。NK细胞可以根据具体情况加剧或改善炎症状况。这种双重潜力影响斑块的稳定性和进展，从而影响整个疾病过程[84]。

肥大细胞主要位于动脉外膜，也会导致动脉粥样硬化斑块的进展和不稳定[85]。它们释放各种酶、组胺和细胞因子，降解细胞外基质，促进炎性细胞的进一步募集，并增强局部炎症[86]。这些行为增加了动脉粥样硬化斑块的复杂性和潜在破裂风险，突显了肥大细胞在动脉粥样硬化病理中的关键作用[87]。

单细胞测序对动脉粥样硬化研究的变革性影响

单细胞测序技术是一种快速发展的生物技术工具，对于阐明复杂疾病的分子机制，特别是动脉粥样硬化等多细胞病理学至关重要。这项技术为单个细胞的遗传、转录和表型特征提供了前所未有的见解，提供了动脉粥样硬化中细胞异质性和动态状态的详细视图[88]。单细胞技术的应用显著增强了我们对动脉粥样硬化斑块内细胞组成的理解，包括巨噬细胞、T细胞、B细胞和SMC等多种细胞类型[89]。通过单细胞RNA测序，研究人员可以识别在动脉粥样硬化过程中活跃的特定细胞亚型，从而深入了解它们的激活状态、功能特性和对治疗的反应。例如，研究揭示了各种巨噬细胞亚型在斑块形成中的不同作用及其对斑块稳定性的不同影响。这些研究[77,89,90,91]采用单细胞RNA测序来鉴定参与动脉粥样硬化的特定细胞亚型，提供细胞水平的见解，加深我们对疾病细胞和分子机制的理解。这项技术的应用对于开发更有效的治疗策略至关重要，使研究人员能够识别和表征动脉粥样硬化中的关键细胞类型及其亚型。

此外，在动脉粥样硬化研究中使用单细胞测序不仅可以深入了解斑块内的细胞组成，还可以帮助研究人员了解疾病不同阶段和不同解剖位置的免疫细胞之间的相互作用[92]。例如，通过比较健康个体和动脉粥样硬化患者的外膜祖细胞，揭示疾病进展过程中特定细胞群的功能变化，例如动脉粥样硬化患者与迁移和基质蛋白降解相关的基因表达的显著变化[93]。此外，单细胞测序可以揭示不同细胞状态之间的代谢异质性，这对于理解动脉粥样硬化中免疫细胞的行为至关重要[92]。这项技术的应用提供了深刻的细胞水平见解，有助于开发更有效的动脉粥样硬化治疗策略。

单细胞测序在疾病分型和个性化治疗中具有重要作用。通过分析不同患者的细胞，该技术可以识别疾病亚型并预测疾病进展和治疗反应[94,95]。此外，单细胞测序为开发更精确的治疗策略提供了关键信息，特别是在理解和治疗癌症等复杂疾病方面[96,97]。这些信息有助于实现个性化疾病管理，使研究人员更深入地了解疾病的细胞和分子机制，从而为患者提供更准确有效的治疗选择。

小结

传统上，动脉粥样硬化被认为是一种与脂质相关的疾病，现在被理解为一种具有重大全球健康影响的慢性炎症性疾病。巨噬细胞摄取oxLDL，其部分转化为高密度脂蛋白或积聚为脂滴，形成对斑块稳定性至关重要的泡沫细胞。

此外，巨噬细胞在斑块内表现出多种表型，促炎型占主导地位，其他类型专门用于破裂部位的碎片清除。CD4+T和CD8+T细胞参与这些过程会促进炎性巨噬细胞状态，抑制血管平滑肌细胞增殖，并增强斑块不稳定性。本文探讨了巨噬细胞、T细胞和相关免疫细胞在动脉粥样硬化微环境中的微妙作用，揭示了促进炎症的细胞和分子途径。

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