人类的大脑在成年以后是否还有神经发生是一个领域内颇具争议的问题，这与神经损伤后能否通过干细胞疗法实现修复治疗也密切相关。而不同脑区负责了不同的大脑功能，因此不同脑区损伤以后的修复治疗也可能有所差异。单细胞组学技术能够被用于细胞类型的识别（详见BioArt报道：）【1】，也曾被用于识别成年灵长类中的神经祖细胞（详见BioArt报道：）【2】。单项人脑研究往往由于有限的脑区、供体和疾病类型，难以捕获所有的细胞类型和基因信息，这限制了我们对健康和疾病中大脑复杂性的了解。整合不同来源（实验室、样本、测序平台和采样位置等）的海量单细胞测序数据，有助于全面识别大脑稀有细胞类型（如神经祖细胞）和细胞的脑区异质性，促进人类全脑图谱的构建，理解不同脑区的细胞功能，为脑部疾病的靶向细胞疗法奠定分子基础。
2024年8月2日，广州国家实验室苗智超团队和中山大学中山眼科中心刘胜团队合作在Nature Medicine期刊上发表文章A Brain Cell Atlas integrating single-cell transcriptomes across human brain regions，成功构建了基于单细胞转录组测序（scRNA-seq）数据挖掘解析的人类大脑跨脑区转录图谱，通过大规模整合公共数据，加速了潜在的成人神经祖细胞和小胶质细胞脑区异质性的发现。
研究人员构建了全面的大规模人类脑图谱（Brain Cell Atlas），从70篇研究中整合了1800个数据集，包含14个脑区、1251名供体（涵盖了大脑发育的主要阶段）的超1130万个细胞。收集整理了单细胞表达数据及相关样本信息，并利用自主搭建的标准化流程分析处理数据，为用户提供包括胎儿、成人等的单细胞转录图谱（https://www.braincellatlas.org）。
在苗智超和刘胜团队2022年合作发现成年灵长类神经组细胞的研究基础上（详见BioArt报道：），研究人员基于Brain Cell Atlas的大规模单细胞数据鉴定了潜在的成人神经祖细胞，并揭示了PCDH9高表达小胶质细胞的脑区异质性。通过整合海马区数据，研究人员发现了潜在的成人神经祖细胞（ASCL1+/MKI67+）。他们采用了五种方法，包括标记基因分析、轨迹推断、基因模块评分、跨物种比较和免疫染色实验，全面验证了这一重要发现。
另外，为了实现跨脑区的比较，研究人员整合了前额叶皮层和海马区的数据，成功发现了一群新的小胶质细胞亚群——Microglia (PCDH9high)。通过差异基因计算、基因功能富集、基因集评分分析和免疫染色实验，研究表明Microglia (PCDH9high) 表现出促炎、高溶酶体活性和吞噬的表型，可能参与髓鞘碎片的吞噬过程。值得注意的是，海马区的Microglia (PCDH9high) 高表达神经递质谷氨酸受体，表明它可以和兴奋性神经元之间产生双向联系，细胞通讯网络进一步验证了这一发现。
这项研究为全面解析人类大脑、精准定义健康和疾病状态下的脑细胞类型多样性、区域特异性和分子通路提供了坚实的数据支持。
香港中文大学陈昕悦（博士生）、广州国家实验室黄印（博士后）、黄良凤（博士后）、黄子亮（研究实习员）和中山大学中山眼科中心郝赵哲（副研究员）为该文章共同第一作者。
广州国家实验室苗智超课题组长期从事大型单细胞图谱的绘制与应用、多组学数据分析、细胞命运调控的分子机理解析和人工智能算法研发等研究，课题组近年来的代表性研究工作在Nature Medicine、Nature Methods（2篇）、Nature Neurosciences、Nature Protocols、Nature Communications、Nucleic Acids Research（5篇）等学术期刊上发表。团队非常欢迎有单细胞组学、空间转录组学、生物信息和人工智能等科研背景的博士和硕士研究生、博士后、副研究员的加入。更多介绍请详见课题组网站www.rnacentre.org。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-024-03150-z
制版人：十一
参考文献
1. Miao, Z., Moreno, P., Huang, N. et al. Putative cell type discovery from single-cell gene expression data.Nat Methods17, 621–628 (2020).
2. Hao, ZZ., Wei, JR., Xiao, D. et al. Single-cell transcriptomics of adult macaque hippocampus reveals neural precursor cell populations.Nat Neurosci25, 805–817 (2022).
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