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激素冲击后加用萨特利珠单抗对于改善NMOSD患者视力疗效如何？

前言

视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders，NMOSD）是一组自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，好发于青壮年，女性居多。NMOSD为高复发、高致残性疾病，90%以上为多时相病程，自然病程患者中约50%在5~10年内遗留有严重的视觉功能或运动功能障碍[1]。

视神经炎（Optic Neuritis，ON）是NMOSD六大核心症状之一，发生率为30%~50%，常急性起病，迅速达峰，多为双眼同时或相继发病，伴有眼痛，视功能多严重受损，表现为视野缺损、视力明显下降，严重者仅留光感甚至失明[1，2]。

NMOSD任何一次临床发作均有可能带来不可逆性损伤，其残障主要归因于发作后视觉功能缺损的累积，严重的视觉功能障碍无疑对患者生活质量造成严重影响，如何尽快改善患者视力缺损对于患者当前生活质量及预后至关重要。本期小编将分享1例以视力障碍起病的中年女性NMOSD患者，在急性期加用萨特利珠单抗后视力迅速恢复的诊治经过。

患者女性，56岁。

2024年5月16日，患者因“左眼视力下降9天”就诊。既往有糖尿病史1年，药物控制良好。

入院后查体示左眼存在相对性传入性瞳孔阻滞（Relative Afferent Pupillary Defect，RAPD），视盘边界略模糊。完善常规生化、免疫指标、感染指标均示阴性。入院查双眼最佳矫正视力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）：右眼1.0，左眼0.1，视野检测提示左眼下方视野缺损，视觉诱发电位（Visual Evoked Potential，VEP）异常。完善患者血清AQP4抗体检测提示阳性，MOG抗体为阴性。

图 患者视野缺损、VEP异常

进一步完善眼眶MRI提示左侧视神经异常强化。

图 患者眼眶MRI结果

结合病史、核心临床症状、影像学特征及生物标志物结果，患者最终确诊为AQP4抗体阳性的NMOSD。

在急性期予以甲泼尼龙1g冲击治疗（intravenous methylprednisolone， IVMP），并序贯减量。激素减量至0.25g时，加用萨特利珠单抗首次注射。2周后接受第2针注射时，患者视力及视野已较首次用药前明显好转，4周后注射第3针后左眼视力恢复至0.8。目前（距离发病2月余）患者左眼视力已恢复至1.0。

图 患者视野恢复情况（激素冲击联合萨特利珠单抗首次注射后）

病例讨论

该名患者为中年女性、急性起病，症状以单侧视力迅速下降为突出表现，伴视野缺损，眼眶MRI提示左侧视神经异常强化，结合抗体检测明确诊断为NMOSD相关性视神经炎（NMOSD-ON）。AQP4抗体是具有高度特异性的NMOSD诊断生物标志物，约70%~80%的NMOSD患者AQP4抗体表达阳性，诊断特异度高达90%，敏感度约70%[1]。

NMOSD-ON视功能损伤严重，预后极差，因此我国有学者提出，NMOSD急性发作3个月内必须尽快抑制淋巴细胞活化和抗体及炎症因子产生，必要时清除致病抗体和炎症因子，目前急性期常用的治疗方法有糖皮质激素冲击、血浆置换、丙种球蛋白治疗等[2]。

IVMP是NMOSD急性期的一线治疗方案，对于急性发作或复发患者IVMP治疗可迅速阻断病情进展。但有研究发现，BCVA在指数~0.3的患者、复发性NMOSD-ON对IVMP的反应相对较差[2]。我国首都医科大学附属北京同仁医院近期开展的一项回顾性研究随访了经IVMP治疗后的45例致盲性AQP4抗体阳性NMOSD-ON临床资料，结果表明发病6个月后仍有40%患者视力恢复低于0.1[3]。该研究还发现IVMP距发病时间大于7天、视神经受累长度＞1/2和血清学免疫抗体阴性均是视力恢复不良的危险因素。

近年来，靶向生物制剂扩大了NMOSD的治疗方案。深入研究NMOSD发病机制后发现，IL-6不仅能促进活化B细胞分化为浆母细胞，还可提高浆母细胞存活比例，促使其分泌AQP4抗体，同时IL-6还能促使初始CD4+T细胞向辅助性T细胞17（Th17）分化，导致Th17/调节性T细胞（Treg）失衡。此外，IL-6还可使血脑屏障通透性增高，并在中枢神经系统中招募更多炎性细胞浸润，导致旁观者效应并激活小胶质细胞，进一步放大炎症反应与脑组织损伤[4]。萨特利珠单抗是一种人源化IgG2抗IL-6R单克隆抗体，通过精准、高效、持久抑制IL-6信号通路，阻断上述病理过程，减少AQP4致病性抗体产生及炎症反应，因而能够有效减少NMOSD复发，并延缓残疾进展[5]。

在萨特利珠单抗的两项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（SAkuraStar和SAkuraSky）中，相比安慰剂组，萨特利珠单抗治疗组患者较基线的视力变化值有改善趋势[6,7]，这也使萨特利珠单抗成为现有AQP4抗体阳性NMOSD适应症的生物制剂中对视力改善有临床获益的治疗药物。有动物实验发现，AQP4蛋白免疫可促进小鼠视网膜血管渗漏，破坏血眼屏障功能，而这种破坏效应由IL-6介导，应用抗IL-6R抗体（MR16-1）可通过抑制IL-6信号通路来抑制渗漏、保护血眼屏障[8]，这就能解释为何萨特利珠单抗在改善视力方面具备独到疗效。

对于本例患者，在确诊NMOSD后进行激素冲击，并尽早引入萨特利珠单抗治疗，患者视力得到了显著且快速的改善。从本例患者的治疗经过可以看出，临床实践中应对不同患者的病情进行个体化分析，尤其是对于具有视力预后不良高危因素的患者，应抓住时机，在IVMP一线治疗方案的基础上，果断加用更为高效安全且对视力改善有独特优势的靶向生物制剂。萨特利珠单抗作为一种抗IL-6R抑制剂，基于独特的作用机制，从临床研究到临床实践都表明其在改善NMOSD患者视力方面具备疗效。

★专家点评

崔红培 教授

视神经炎是NMOSD常见的首发症状，本例患者以视力迅速下降起病，左侧视力受累为突出表现。由于症状及影像学表现较为典型，患者最终通过AQP4抗体检测阳性很快确诊了AQP4抗体阳性的NMOSD。

全面分析该例患者病情后，在激素冲击过程中尽早加用了萨特利珠单抗，患者视力、视野快速恢复，接近正常水平。萨特利珠单抗作为一种新型靶向药物，能够精准阻断NMOSD发生及发展的关键病理环节，在其Ⅲ期临床试验已表现出能够改善NMSOD患者视力的趋势。本病例则进一步提示，在以视力障碍为突出表现的NMOSD患者中，激素冲击尽早联合萨特利珠单抗治疗在快速改善患者视力方面具有一定疗效，可作为此类患者的治疗选择。

调研问题：

专家简介

崔红培 教授

  • 副主任医师

  • 眼底内科专业 神经眼科专业

  • 河南省人民医院 河南省立眼科医院

  • 中国研究型医院学会神经眼科专业委员会委员

  • 中华中医药学会眼科分会委员

  • 中国中药协会眼保健中医药技术专业委员会委员

  • 中国中医药研究促进会眼科分会常委

  • 中国人口文化促进会眼科专业委员会常委

  • 河南省药学会眼科药学专业委员会常委

  • 河南省中西医结合学会眼科分会委员

  • 河南省中医药学会眼科分会委员

  • 河南省微循环学会眼科分会委员

  • 发表专业论文多篇，参与国家级课题、省级课题多项

参考文献：

[1] 中国免疫学会神经免疫分会,黄德晖,吴卫平,等.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(6):14.

[2] 王玲, 杨晖. 视神经脊髓炎谱系疾病相关视神经炎治疗研究进展[J]. 眼科学报, 2023,38(03):245-252.

[3] 杨庆林, 孙厚亮, 王佳伟, 等. 致盲性视神经脊髓炎谱系疾病相关视神经炎的视功能预后分析[J]. 眼科, 2023,32(05):392-396.

[4] Fujihara K, Bennett J L, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).

[5] Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.2024AAN.

[6] Traboulsee A,Greenberg BM,Bennett JL,et al.Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder:a randomised,double-blind,multicentre,placebo-controlled phase 3 trial[J].Lancet Neurol,2020,19(5):402-412.

[7] Yamamura T,Kleiter I,Fuj ihara K,et al. Trial of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder[J].N Engl J Med,2019,381(22):2114-2124.

[8] Yoshichika Katsura, et al. Clarification of blood-retinal barrier on AQP4-peptide immunized mice.2023ECTRIMS-ACTRIMS.

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