2024 年 4 月，Nature在线发表名为 Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy 研究论文，提出一种广谱性小分子抑制剂 RMC-7977，作为一种可逆的三复合物 RAS 抑制剂，对多种携带 RAS（NRAS、HRAS 和 KRAS）突变的 RAS 成瘾性肿瘤具有明显的抑制效用，临床前数据显示 RMC-7977 治疗导致多种类型的肿瘤消退，且具有良好的耐受性。为癌症临床治疗和药物开发提供有力依据[1]。同期，哥伦比亚大学在Nature发表研究，再次强调了广谱 RAS 抑制剂 RMC-7977 的抗肿瘤活性，为癌症临床治疗提出了一种潜在的联合治疗方案，以克服单药耐药性[2]。
RAS 是受体酪氨酸激酶（RTKs）家族下游信号通路中的重要转导分子，参与调控细胞生长分化和凋亡等生理过程，尤其在肿瘤发生发展中发挥重要作用。首先 RTKs 家族是什么？如何影响肿瘤进程？基于此的药物靶点和小分子抑制剂发展情况如何？
本文将与大家共同进入受体酪氨酸激酶的世界，分享其与肿瘤的关系。
一．RTKs 初相识：因子受体 + 激酶活性
受体酪氨酸激酶（RTKs）属于蛋白激酶的一类。RTKs 由三个部分组成：细胞外结构域（含有配体结合位点）、跨膜区域（单次疏水 α 螺旋）及胞内结构域（具有酪氨酸蛋白激酶活性）。由 60 多种跨膜蛋白亚型组成，是细胞因子、生长因子、激素和其他信号分子的受体，包括 EGFR 家族、IGFR 家族、TrkR 家族、MCSFR 家族、INSR 家族、NGFR 家族、FGFR 家族、VEGFR 家族、HGFR 家族等（图 1）。
图 1. 人 RTKs 家族[3]
【一文了解 RTKs 家族及信号通路（附资料包）】
二．RTKs 家族：肿瘤背后推手
1. RTKs 持续活化促进肿瘤发生发展
RTKs 是正常细胞不可或缺的，其功能障碍与多种疾病有关。RTKs 异常激活会破坏细胞生长增殖与死亡之间的平衡，最终导致恶性肿瘤的发生、发展或转移，从而引发乳腺癌、肺癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤[4-5]。
图 2. RTKs 与肿瘤关系[4]
多种机制能够引起 RTKs 的异常激活，主要有 4 种：功能获得性突变、基因组扩增、染色体重排和自分泌激活。在基因组扩增中包含一种特殊的激酶结构域重复（KDD）。
1）功能获得性突变（GOF, gain-of-function mutation）
RTK 功能获得性突变导致下游信号转导异常，不受生理信号的调控。比如赋予细胞选择性生长优势的「驱动突变」，有助于识别癌症发生，为靶向治疗提供潜在靶点。突变通常发生在保守残基中，例如激酶激活环 DFG 基序和核苷酸结合袋周围。突变可能发生在 RTK 的激酶区（KD），也可能在胞外域（ECD）、跨膜域（TMD）和膜外结构域（JMD），突变位点影响治疗效果。
2）过表达与基因组扩增（Amplification）
多种 RTKs 在多种癌症中过表达，如 EGFR 在 GBM、肺癌、食管癌、甲状腺癌中过表达，HER2 在肺癌、乳腺癌、胃癌中过表达。过表达导致 RTK 局部浓度增加，造成调节机制失衡。基因组扩增（基因组特定区域的拷贝数增加）是导致 RTKs 过度表达的主要机制，此外还有转录/翻译增强、癌基因病毒、正常调节机制脱轨等。
3）染色体重排（Chromosomal rearrangements）
被发现的染色体重排是 BCR-ABL，将 9 号染色体上编码 ABL1 激酶的基因与 22 号染色体上的 BCR 基因融合，形成 BCR-ABL 融合蛋白，并特征性的表达于慢性粒细胞白血病（CML）和一些急性淋巴细胞白血病患者中。除了 BCR-ABL，还有 NPM-ALK 融合、ROS1 融合、RET 融合等。伊马替尼是第一款被 FDA 批准靶向抑制 BCR-ABL 融合蛋白表达的小分子抑制剂。
尽管融合形式不同，但具有三个共同特点。首先，融合伙伴调节融合蛋白的表达，酪氨酸激酶癌蛋白位于融合伙伴的内源性启动子下；第二，大多数融合伙伴贡献一个寡聚结构域，促进激酶的非配体组成性激活；第三，融合伙伴决定融合蛋白的亚细胞定位，这可能影响融合蛋白的激活、信号、功能和降解等。
4）激酶结构域重复（KDD, kinase domain duplication）
激酶结构域复制（KDDs）是基因内部分复制的一种，为肿瘤细胞 RTK 的激活提供了一种新的机制，如 EGFR-KDD 和 BRAF-KDD。EGFR-KDD 在 NSCLC 中反复被发现，也出现在胶质瘤、肉瘤和肾母细胞瘤等肿瘤中。BRAF-KDD 在胶质瘤和晚期腺泡细胞瘤中已有报道。
5）自分泌激活（Autocrine）
在多种癌症中发现 RTK 的自分泌激活，包括 TGFα-EGFR、HGF-MET、SCF-KIT 等自分泌回路。RTK 自分泌环与其它自分泌生长途径协同作用，促进肿瘤的发展。自分泌途径可作为癌症治疗的潜在靶点，如配体/受体自分泌使 EGFR 突变的肺癌细胞对 EGFR TKI 产生耐药性。
2. RTK-RAS-RAF-MEK-ERK 通路异常激活促进癌症
RTK-RAS-RAF-MAPK 通路的异常与人类癌症密切相关，影响约 30% 的癌症患者[5]。癌症可以通过一种称为转移的复杂、高效和致命的过程扩散到第二器官，转移是导致死亡的重要因素。TGF-β 定向的 MAPK 信号转导还激活了 RTK 诱导的常见下游信号分子。作为对 TGF-β 的响应，RAS 触发 ERK1 和 ERK2 激活，导致 RAF 和 MEK1/2 的激活。在 TGF-β 诱导的 I 型 TGF-β 受体的丝氨酸或酪氨酸磷酸化后，ShcA 募集 GRB2 和 SOS 通过 RAS、RAF 和 MEK1/2 激活 ERK1/2，促进肿瘤转移和迁移。许多研究表明，TGF-β 和 RAS-RAF 信号转导在肿瘤发生中存在功能联系[6]。
图 3. RAS-RAF-MEK-ERK 异常激活促进肿瘤
上皮到间充质转化（EMT）过程中自噬和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导之间的功能相互作用。MAPK 通路可被典型受体酪氨酸激酶（RTK）激活，并通过转化生长因子-β（TGF-β）进行 Smad 非依赖性激活。这两个信号都会激活典型的 RAS-RAF-MAPK 级联，从而刺激 EMT 过程。在转移过程中，癌细胞从原发部位迁移到面临许多应激源的继发部位，因此需要代谢和细胞改变来克服这些应激源。
三．精准抑制肿瘤：靶向 RTKs 抑制剂 TKI
受体酪氨酸激酶在细胞信号转导和肿瘤发生中的作用，使其在癌症治疗中至关重要针对 RTK 的治疗药物包括单克隆抗体和小分子抑制剂。单克隆抗体通过靶向 RTK 的细胞外结构域阻断配体结合，而小分子抑制剂则通过靶向细胞内激酶结构域抑制其活性。酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）是主要的肿瘤靶向治疗类药物。
图 4. TKIs 的作用机制[7]
在过去的二十多年里，已经开发出多种具有单一或多个靶点的稳健且耐受良好的 TKIs，主要靶点包括 EGFR、VEGFR、PDGFR、KIT、ALK、ROS1、HER2、NTRK、RET、MET、MEK 及 FGFR 等。如 EGFR-TKI 发展至今已出现「三代」同堂的局面，国内应用于临床的 EGFR-TKI 共有 10 个品种，成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的标准治疗选择。ALK TKI 用于治疗 ALK 阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）和淋巴瘤，AXL TKI 已被批准用于治疗甲状腺癌、肾细胞癌和急性髓性白血病（AML），c-Kit TKI 胃肠道间质瘤和急性髓性白血病有效[8]。
四．耐药性仍是重点难题
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是 PTKs 的靶向特异性抑制剂，已被用于治疗恶性肿瘤，并在癌症的靶向治疗中发挥着重要作用。目前，耐药性是限制 TKIs 致癌疗效的主要原因。越来越多的研究表明，肿瘤微环境、细胞死亡抗性、肿瘤代谢、表观遗传修饰和 TKIs 的异常代谢与肿瘤发展和 TKI 耐药性密切相关，此外还涉及基因突变中 PTK 相关信号通路的异常激活。
图 5. TKI 耐药机制[4]
从实验室到临床的进展凸显了受体酪氨酸激酶在开发个性化癌症疗法中的关键作用，显著提高了诸如肺癌、肝癌、胃肠道间质瘤、乳腺癌和甲状腺癌等患者的生存率和生活质量。机遇与挑战并存，未来仍需努力探索癌症发病机制以及治疗耐药性，将肿瘤治疗从化疗时代推向个体化精准治疗的靶向治疗时代！
参考文献：
[1].Holderfield M, Lee BJ, Jiang J, et al. Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy. Nature. 2024 May;629(8013):919-926. doi: 10.1038/s41586-024-07205-6.
[2]. Wasko UN, Jiang J, Dalton TC, et al. Tumour-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer. Nature. 2024 May;629(8013):927-936. doi: 10.1038/s41586-024-07379-z.
[3]. Anica Dricu, et al. Epigenetic Alteration of Receptor Tyrosine Kinases in Cancer. In book: DNA Methylation - From Genomics to Technology.
[4]. Yang Y, Li S, Wang Y, Zhao Y, Li Q. Protein tyrosine kinase inhibitor resistance in malignant tumors: molecular mechanisms and future perspective. Signal Transduct Target Ther. 2022 Sep 17;7(1):329. doi: 10.1038/s41392-022-01168-8.
[5]. Zhenfang Du and Christine M. Lovly. Mechanisms of receptor tyrosine kinase activation in cancer. Molecular Cancer, 2018. doi:10.1186/s12943-018-0782-4
[6]. Bahar ME, Kim HJ, Kim DR. Targeting the RAS/RAF/MAPK pathway for cancer therapy: from mechanism to clinical studies. Signal Transduct Target Ther. 2023 Dec 18;8(1):455. doi: 10.1038/s41392-023-01705-z.
[7].Sunitha Shyam Sunde, Umesh C. Sharma and Saraswati Pokharel. Adverse effects of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy: pathophysiology, mechanisms and clinical management. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023. Doi:10.1038/s41392-023-01469-6
[8].Robert Roskoski, Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: a 2024 update, Pharmacological Research, 2024. doi:10.1016/j.phrs.2024.107059
文章来源：丁香学术
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