眼睛是一个复杂的器官，具有独特的药代动力学和药效学特征，与体循环分离。眼系统对药物输送具有强大的障碍，其特征是血液-视网膜屏障和角膜不渗透性等保护机制。这些障碍往往导致眼病的治疗效果不佳。传统的给药方法不能在不引起不良反应或损害患者依从性的情况下保持治疗水平。因此，开发一种温和、环保、安全的MN给药平台是解决这些问题的必要条件。多糖是眼睛的重要结构成分，在维持眼睛正常生理状态中起着至关重要的作用，其具有生物相容性、天然丰度和可改变的降解率，基于多糖的微针(PSMNs)已成为眼科药物输送的一种变革性解决方案。

为此，来自山东第一医科大学的李文龙副教授和高华教授联合中科院稀土所李阳副研究员深入研究了多糖化学和MN技术的交叉，重点研究PSMN的治疗疗效和患者依从性的眼部药物输送系统。该团队对PSMNs进行了深入分析，总结了PSMNs的设计原则、制造过程和制造过程中面临的包括提高患者的舒适度和依从性等挑战。该团队还描述了PSMNs在研究和临床场景中的最新进展和性能，回顾了PSMNs目前与临床和商业进展相关的监管框架和市场壁垒。相关内容以“Advances in Polysaccharide‑Based Microneedle Systems for the Treatment of Ocular Diseases”为题发表在《Nano-Micro Letters》。

图1Overview of polysaccharide-based microneedles (PSMNs) technologies and delivery mechanisms for ocular drug administration.

综述首先描述了对患者友好型PSMNs的发展至关重要的多糖。多糖是由糖苷键连接的单糖单元组成的重要生物聚合物，多糖对于维持眼睛的结构和功能完整性至关重要，特别是它们在细胞外基质组成、确保角膜透明度和调节眼内压中的作用。多糖的异质性为优化PSMNs的性能提供了广泛的分子基础。它们的高生物相容性使它们成为创造用于治疗和诊断应用的天然PSMNs基质的主要候选者。从自然储备中可以经济地获得多糖，包括藻类(海藻酸盐)、植物(淀粉、纤维素和果胶)、动物(壳聚糖、透明质酸和软骨素)和微生物(葡聚糖、黄原胶、普鲁兰)，它们的物理、化学和生物特性有助于进行多种修饰，从而增强PSMNs的疗效和安全性。含有HA、CS、纤维素、海藻糖、葡聚糖和草药多糖的PSMNs具有巨大的应用潜力。这些多糖以其纯形式、作为混合物的一部分，或在复合材料中使用，其独特性质深刻地影响药物释放动力学。

图2Structural and functional roles of ocular polysaccharides and their critical impact.

自20世纪90年代问世以来，生物学、材料科学和有机化学等领域的进步共同克服了MN尺寸和形状的最初限制，一系列具有独特结构和给药机制的MN系统被开发出来。该综述对这些MN构型进行分类，并根据其给药机制和结构属性对：DMNs、肿胀微针(CMNs)、固体剂量MN (SDMNs)、空心MN和集成MN进行系统组织，以全面了解其演变和当前应用。

图3Evolution of microneedle applications in ophthalmic diagnosis and therapy.

PSMNs技术的异质性和可定制性使其在眼部给药系统中具有广阔的应用前景。推进这项创新技术的关键是掌握其制造工艺。该文还总结了主要的MN制造技术，描述了各种方法的独特属性及其对MN功能属性的影响，并系统地对MNs进行了分类，以阐明这一新兴领域的最新进展和潜在应用。通过深入研究细微的制备方法和MN类型的分类(微成型，雾化喷涂，静电纺丝，静电纺丝结合按需空气吹塑(DAB)， DAB，绘图光刻，离心光刻(CL)和3D打印)，旨在为未来的临床研究和MN技术的实际部署提供宝贵的见解和指导。

图4Fabrication techniques for PSMNs.(A)Micromolding.(B)Atomization spray coating.(C)Electrospinning.(D)Electrospinning combined with drop-on-demand air blowing.(D)Drop-on-demand air blowing.(F)Drawing lithography (top).

图5Process diagram, principle, and morphology of 3D printing for preparing microneedles.(A)Flow chart of fused deposition modeling (FDM) of microneedles.(B)Inkjet (IJ) printing equipment and needle tip morphology.(C)Stereolithography (SLA) printing equipment (left).(D)Principle of continuous liquid interface production (CLIP).(E)Digital light processing (DLP) printing principle and microneedle array.(F)Two-photon polymerization (TPP) printing principle. (G) 4D printing process and microneedle array.

随后，综述了PSMNs在各种眼部疾病中的应用，强调了它们在克服传统治疗方法局限性方面的作用。多糖介导的眼部给药机制通过多种途径发挥作用，其中包括:(1)利用多糖的黏性和生物黏附特性延长药物在眼内环境中的停留时间;(2)形成纳米载体，提高给药效率;(3)制造药物缓释凝胶;(4)利用多糖的黏附特性，延长药物局部作用时间;(5)作为防止药物降解的保护剂;(6)对多糖进行化学修饰以获得特定的物理化学性质，从而改善药物传递;(7)利用多糖的热敏性和ph响应性调节药物释放;(8)与细胞穿透肽(CPPs)结合，增强药物穿透细胞膜的能力;(9)与脂质体、纳米乳等其他给药系统整合，提高药物稳定性和给药效率。这些机制的综合应用为提高眼科药物的生物利用度和治疗效果提供了有效的策略。通过利用多糖的独特属性，研究人员可以开发复杂的眼部药物输送系统，解决当前的挑战，并为更有效的治疗铺平道路。

最后，该团队回顾了目前PSMNs与临床和商业进展相关的监管框架和市场壁垒。随着研究的深入和技术的进步，PSMNs可能会提供更安全、更有效的治疗选择，以改善患者的生活质量。监管机构、研究人员和市场股东必须共同努力，确保监管、评估和商业化框架支持这种创新技术的开发和应用。通过跨学科合作、持续的研究和政策支持，使PSMNs可以充分发挥其在医学领域的潜力。

PSMNs处于眼科药物治疗变革的前沿。通过将药物输送技术与眼睛的复杂需求结合起来，PSMNs为未来铺平了道路，在未来，视力障碍和失明不再是疾病进展的必然结果，而是可以通过患者优先的方法进行有效管理的条件。PSMNs的持续发展将取决于创新研究、以患者为中心的设计和有利于快速安全发展的监管环境的融合。在未来，通过显微针头，眼部疾病的负担将大大减轻。

本文的第一作者是山东第一医科大学眼科研究所博士研究生鲍庆东。通讯作者是中科院稀土所李阳副研究员、山东第一医科大学李文龙副教授和高华教授。

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原文链接：
https://doi.org/10.1007/s40820-024-01477-3

来源：高分子科学前沿

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