晚年的周恩来过得并不如意，重病在床的他时常受到政治问题的困扰。1975年9月20日清晨，周总理刚醒就被305医院的医护人员通知，手术准备好了。他点了点头，准备去手术室，但突然间不知想到了什么，跟妻子邓颖超耳语了一番，带着抱歉的语气对医生说：“请等等吧。”
就在两个月前，几个在周总理身边工作的年轻人，提出照张大合影。周总理欣然同意，照完相后，他忽然笑着说了句话：“你们今天愿意和我照相，希望日后不要有人往我脸上打叉叉呀。”给照片上的人脸打叉叉，是那个特殊时期“断绝关系”的意思。
医生催促周总理快点进手术室，周带着恳求的语气说：“请等一等，再等一等。”他到底在等什么？答案揭晓前，他神情恍惚地对邓颖超说：“开我的追悼会时，你要站到群众中去，和大家在一起，这样你就不会感到孤单了。”
最后，他嘱咐妻子：“骨灰不要了，撒掉。”此次手术，凶多吉少，他只当现在是最后的清醒时刻，尽可能处理掉一些想处理但未处理的事。
不知过了多久，房间外传来一阵急促的脚步声，秘书快步走到周总理床前，从文件包掏出一个厚厚的卷宗袋递过去。周总理打开袋子，抽出里面的稿纸，首页有一行标题大字，《关于国民党造谣污蔑地登载所谓‘伍豪启事’问题的报告——周恩来同志一九七二年六月二十三日晚在批林整风会议上的报告》周恩来。
周总理默然无语，沉思片刻后，颤抖着签上了自己大名和时间地点。签完，他又仔细看了番封面，才把稿纸交还秘书。他轻吁一口气，随后大声说道：“我是忠于党、忠于人民的，我不是投降派！”在场众人无不愕然，唯有邓颖超明白丈夫的复杂心情。平复心情后，周总理便跟医护人员进了手术室。
此次手术的结果不太理想，医生发现癌细胞扩散至周总理全身，已是药石无医。邓公听说后，当即指示周总理医疗组，“减少痛苦，延长生命。”
周总理病情朝着不断恶化的方向发展同时，国内的政治形势也发生巨大逆转。手术的1个月后，医生对周总理的身体，进行最后手术，再次试图帮他延长一点生命。但这是无用功，并没有用。
生命的尽头，周总理思考的不是一家私计，而是国家大计。1975年12月，距他离世只有不到一个月时间了。他没有跟家人安享最后的时光，而是强打起精神，跟其他中央首长谈话，嘱咐他们继续自己未能完成的事业。
周总理嘱咐叶帅等老革命家：“要注意斗争方法，无论如何不能把权力落到他们手里。”他们具体是谁，周总理没细讲，叶帅也没问，大家心里都知道。
周总理跟王洪文谈话时，提起一年前在长沙的旧事，告诫他不要忘记毛主席说的“江青有野心”。
在他最后陷入昏迷前，还在跟罗青长谈工作，直到身体实在扛不住，再说不出话。但周总理还想讲，他说：“我实在太疲倦了，我休息十分钟再谈。”谁也没想到，他一休息就陷入昏迷，再没清醒过来。
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