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胸膜和多发骨转移，来势汹汹的BRAF突变肺癌如何克服？
肺癌作为全球范围内发病及致死率最高的恶性肿瘤，其中以非小细胞肺癌（NSCLC）占比最多。BRAF是一种原癌基因，属于NSCLC中的罕见突变，其中以V600位置（V600E，V600K）的突变最为常见。在V600E突变的NSCLC中，约80%的患者组织类型为肺腺癌，并具有侵袭性的微乳头状特征[1]，因此BRAF突变与NSCLC的不良预后紧密相关。研究表明[1]，在早期肺癌术后的患者中，疾病分期和BRAF V600E突变是预测无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的两个独立危险因素，而在晚期NSCLC患者中，BRAF突变与更低的无进展生存期（PFS）和OS相关。这意味着BRAF突变的早期肺癌患者容易复发转移，晚期患者生存期更短。所幸，近年来针对BRAF V600突变型NSCLC患者，小分子靶向药展现出了良好的治疗前景，其疗效及生存获益远超既往的化疗和免疫治疗手段。
本期“少靶实战荟”将分享一例BRAF突变肺癌患者的全程诊疗经过。该患者在肺癌术后（术后诊断：IA2期，BRAF V600E突变腺癌）短短1年就发生复发转移（诊断：IVB期，BRAF V600E突变，胸膜及多发骨转移），一线使用靶向治疗“达拉非尼+曲美替尼”快速控制病情，复查显示胸腔积液完全吸收，疗效：部分缓解（PR），PFS超过31个月，并且患者耐受良好无明显不良反应。该病例由南京市胸科医院韩玉医师提供，同时邀请南京市胸科医院张宇教授进行点评。
病例简介
一、基本情况
一般信息：女，58岁
就诊时间：2021年11月
主诉：左下肺癌术后1年余，胸闷1月余
现病史：患者因体检发现左下肺结节于2020年10月就诊，查CT提示“左下肺结节，直径约18mm，伴空洞形成，两肺多发条索影”，PET-CT提示“左下肺结节伴空洞形成，两肺磨玻璃微结节影，肺门及纵隔见增大淋巴结，SUV值增高，考虑周围型肺癌可能性大”。2020年11月，患者于我院行视频辅助胸腔镜手术（VATS）左肺下叶切除术、淋巴结清扫术。术后病理诊断提示“低分化非小细胞癌，倾向实体型为主腺癌”，术后分期：IA2期，分子检测提示“BRAF V600E突变”。现患者因胸闷1月余就诊。
既往史：干燥综合征、剖宫产
相关检查：
查体：浅表淋巴结无肿大。左侧呼吸运动减弱，叩诊呈浊音，左肺呼吸音低下，右肺叩诊呈清音，呼吸音粗，两肺未闻及明显干湿啰音。
胸部CT：左侧包裹性胸腔积液（胸腔积液病理：腺癌）
图1. 2021年11月 胸部CT
头颅MRI增强：未见异常
类PET-MRI：颈7、胸8－腰1椎体及附件，右侧股骨，左侧股骨中段多发转移，左侧胸膜转移
图2. 2021年11月 类PET-MRI
胸腔积液基因检测，二代测序（NGS）：BRAF V600E突变，TP53突变；低水平微卫星不稳定性 （MSI-L）；PD-L1：15%-20%；肿瘤突变负荷（TMB）：3Muts/Mb
临床诊断：1.左下肺腺癌术后复发（IVB期，BRAF V600E突变，TP53突变，PD-L1 15%-20%，ECOG评分：1分）2.左侧恶性胸腔积液3.骨继发恶性肿瘤
二、治疗经过
全身治疗：2021年11月22日至今，口服“达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qn）”靶向治疗。
局部治疗：2021年11月29日至12月31日，患者行颈椎及胸椎放疗，不良反应：1级放射性食管炎及白细胞减少，经对症处理后恢复。
三、疗效评估
双靶治疗前后的影像学变化（图3）：患者定期接受复查和随访，可见胸腔积液明显吸收，2023年10月复查胸部CT提示“肺癌术后，纵隔淋巴结肿大，胸腰椎压缩性改变”，头颅+上腹部MRI提示“两侧额顶叶皮层下少许小缺血灶，胸腰椎等处转移瘤治疗后改变”，整体疗效评估：PR。目前该患者的PFS已超过31个月，OS>43个月。
图3. 双靶治疗前后的胸部CT病灶大小变化图
双靶治疗前后的肿瘤标志物指标变化（图4-5）：
图4.患者全程诊疗过程中的肿瘤标志物指标变化趋势表1
图5.患者全程诊疗过程中的肿瘤标志物指标变化趋势表2
四、不良反应
服药前2个月患者发热2次，每次持续3-5天，体温最高38.9度，对症处理可退热。间断有脂膜炎（1级）。患者整体耐受佳。
专家点评
对于I期NSCLC患者，手术治疗是首选方案，五年生存率可达73-92%，然而，仍有10%-30%的患者在术后会发生局部复发或远处转移，更有高达27%的患者因复发而死亡[2-3]。在I期NSCLC的复发高危因素中包含肿瘤低分化、脉管阳性、有气腔播散[4-6]，以及实性型及微乳头型成分为主等，后者往往具有更高的转移风险，且DFS更短[7-9]。此外有研究表明[10]，术前高水平的血清癌胚抗原（CEA）和糖类抗原（CA199）是患者预后不良的指标，在动态监测患者复发转移的过程中，近一半的患者在术后首次出现血清肿瘤标志物升高的时间明显早于影像学检查证实的复发转移，平均提前6个月。
本例根治性切除的IA2期肺腺癌患者，术后仅仅一年就发生了胸膜和多发性骨转移，确诊为晚期肺癌。除了BRAF突变这一极具侵袭性的高危因素，其术后病理诊断中的“低分化、实体型为主”同样是不良预后因素。更值得注意的是，患者的CA199指标在确诊复发前四个月就已开始升高，提示我们针对具有高危因素的患者术后应密切随访，关注症状、肿瘤标志物和影像学动态变化。
目前，针对晚期BRAF V600突变NSCLC患者的化疗、免疫治疗及靶向治疗的研究正在不断深入。多项研究表明，化疗和免疫治疗在BRAF突变患者中的疗效并不理想[11-14]。相比之下，靶向治疗尤其是双靶治疗方案显示出更好的疗效[15,16-18]。研究证实，同时抑制BRAF和MEK靶点能显著增强对MAPK通路的抑制作用[16]。鉴于该通路异常激活是导致多种癌症的重要原因，调控它成为治疗肿瘤的关键。其中，又以“达拉非尼联合曲美替尼”组成的双靶方案的疗效尤为突出。在BRF11392研究中，使用双靶方案一线治疗BRAF V600E突变NSCLC患者，独立评审委员会（IRC）评估的中位PFS为14.6个月，中位OS为17.3个月，5年OS率为22%；不良事件（AE）整体多为1-2级，只有12%的患者因AE中断治疗[17-18]。一项来自中国的真实世界研究公布，比较了不同治疗方案（化疗、免疫和双靶治疗）对129例中国BRAF突变NSCLC患者的疗效。其中，双靶方案一线治疗组的中位PFS达到了25个月，优于化疗、免疫等治疗组8-11个月的一线PFS[19]。
基于此，目前双靶方案已被美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等多个国内外指南优先推荐作为BRAF V600E/V600突变NSCLC的一线治疗选择[20-21]。同时双靶方案现已纳入医保，进一步减轻了患者的经济负担。本例患者在病情进展后进行了分子检测，结果仍为BRAF V600E突变。一线治疗采用了双靶方案，至今已取得了长达31个月的PFS和超过43个月的OS获益，且整体不良反应可耐受。这一案例不仅强调了基因检测在指导靶向治疗中的重要性，也提醒我们动态监测肿瘤标志物的重要性。当患者出现肿瘤标志物进行性升高时，应引起临床的高度重视，并结合其他检查手段综合评估病情。
点评专家简介
张宇 教授
主任医师，硕士生导师，南京市胸科医院 呼吸内科主任
中国老年保健医学研究会老龄健康服务与标准化分会常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会非小细胞肺癌罕见靶点学组委员
江苏省医学会呼吸病学分会委员
江苏省医师协会呼吸医师分会委员
南京医学会呼吸病学分会副主任委员
江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT专业委员会委员
澳大利亚墨尔本阿尔弗雷德医院访问学者
IASLC（国际肺癌协会）会员
主要从事肺癌的诊治以及呼吸科介入治疗的临床研究，对肺癌的早期诊断、精准治疗及全程管理有丰富的临床实践经验
病例提供专家简介
韩玉 医师
硕士
南京市胸科医院呼吸内科 住院医师
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参考文献：
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MCC码TML0027630-65070；
素材生效日2024.07.25；素材失效日2025.07.25
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