撰文丨nagashi
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
日升月落，四季更迭，生态环境变化多样，为了应对不断变化的环境条件，动物会协调器官功能和行为的变化。例如，蛇在吞下猎物后，会寻找一个栖息地，静止不动以消化食物。与此类似，冬眠动物也会急剧改变器官功能、新陈代谢和体温，抑制口渴和进食欲望，由此进入休眠状态。
这些现象表明，外周器官功能与行为变化是适应性协调的，使得动物能够在波动的环境中生存。值得一提的是，甲状腺激素是调节代谢的关键激素，它在在甲状腺中产生，作用于许多组织以调节新陈代谢和器官功能。
2024年8月22日，哈佛大学医学院Bernardo L. Sabatini团队在 Cell 期刊发表了题为：Thyroid hormone remodels cortex to coordinate body-wide metabolism and exploration 的研究论文。
该研究表明，甲状腺激素能够改变大脑的神经回路，促使动物展开探索行为。通过同时改变神经回路和代谢速率，甲状腺激素可以协调大脑和身体行为，从而在动物需要寻找配偶或储存资源的季节促使相关行为的产生。
更重要的是，这项研究还有助于阐明低水平的甲状腺激素如何导致以低探索欲望为特征的抑郁状态，而过多的甲状腺激素则可能导致以极端探索欲望为特征的躁狂状态。这些研究结果将增进关于异常水平的甲状腺激素如何导致某些精神疾病的理解，并促进相关治疗方法的开发。
甲状腺激素在调节一系列生理功能中发挥关键作用，包括代谢、体温、心率和生长，它通过与体内几乎每一个器官系统相互作用来完成这一系列令人印象深刻的活动。然而，尽管长期以来关于甲状腺激素如何影响不同器官的研究非常多，但它对最重要的器官——大脑的影响仍然笼罩在神秘之中。
值得注意的是，甲状腺激素水平的季节性波动在许多哺乳动物中都很明显。例如，在资源丰富的雨季，马达加斯加灰鼠狐猴的甲状腺激素水平会激增，其行为也发生了戏剧性的变化——清醒时间延长以满足觅食和求偶需求。这些观察结果表明，甲状腺激素对动物行为有重要影响。
论文第一作者Daniel R. Hochbaum博士最早关注甲状腺激素是出于个人原因，他的妻子经历了突然的代谢、情绪和行为变化，并且最终被诊断出患有甲状腺功能亢进。这使得他亲身感受到甲状腺激素对大脑的深刻影响，但他无法找到一个令人满意的科学解释来描述这个过程是如何发生的。
在这项最新研究中，研究团队首先假设甲状腺激素T3可以直接影响大脑皮质脑区，例如表达甲状腺激素受体（THR）的M2区域。他们开发了一种T3传递方式，可以诱导C57BL/6J小鼠M2的转录变化，并检验了这些小鼠在检测T3诱导的行为变化方面的效用。
明暗(LD)偏好测定和Home-Cage间接量热法
研究团队发现，Hr、Ier5、Cyp11a1等甲状腺激素反应基因（TRG）在小鼠额叶皮层中的表达会随着T3的治疗水平的升高而增加，并在治疗后1小时内观察到。Home-Cage间接量热法显示，T3治疗增加了小鼠的能量消耗、体温、食物摄入量和运动。
为了检查甲状腺激素水平升高是否会促进小鼠的探索性行为，研究团队使用明暗（LD）偏好测定——小鼠被放置在一个包含黑暗和明亮区域的盒子中，正常情况下小鼠会呆在有遮蔽的黑暗区域。相比于对照组，T3治疗（3.5天）的雄性小鼠花更多的时间探索明亮区域，并且影响程度随着T3治疗浓度的增加而增加，而在雌性小鼠中没有观察到这种行为变化。
与此相印证，研究团队对小鼠使用丙硫氧嘧啶（PTU）进行长期治疗（3.5周），可以干扰甲状腺激素合成并逐渐降低T3，减少了接受T3治疗的雄性小鼠在明亮区域花费的时间，并抑制大脑皮层中的TRG基因的表达。
雄性小鼠停留在明亮区域的时间随T3水平的增加而增加
接下来，研究团队对T3治疗小鼠的大脑皮层进行了单细胞核RNA测序（snRNA-seq），以确定可能介导探索行为中甲状腺依赖性变化的转录程序。他们发现，T3在大脑皮层中诱导不同细胞类型的不同神经回路重构程序。
不仅如此，FISH和WB实验证实，T3诱导M2区域的Robo3转录物增加了约3倍！Robo3是一种跨膜蛋白，在发育过程中定位于轴突，对神经系统的正常模式是必需的。
snRNA-seq揭示了细胞类型特异性的、T3诱导的转录组变化
进一步研究表明，T3在谷氨酸能投射神经元内改变其转录组，诱导大脑皮层突触传递的细胞类型特异性可塑性，并证明突触前谷氨酸能神经元中Robo3表达的变化在T3诱导的皮质回路可塑性中起关键作用。这些结果表明，甲状腺激素驱动一个协调程序来诱导大脑皮质的神经回路的可塑性。
T3改变了皮质谷氨酸能神经元的突触连接
在群体水平，研究团队转向了以前发表的实地研究，这些研究观察了狐猴、松鼠猴和其它哺乳动物的野外行为并测量了甲状腺激素。研究结果表明，在食物和资源更丰富的温暖季节，激素水平和新陈代谢率往往更高，而动物在这些季节的探索行为更为普遍。
最后，研究团队检查了皮质转录和神经回路的甲状腺依赖性变化，证明大脑皮层神经元中的T3依赖性转录调节改变了小鼠的探索行为。由此揭示了一种机制，即响应环境变化的激素可以直接影响大脑皮层中的神经回路，以驱动动物探索行为的适应性变化。
大脑皮层神经元中的T3依赖性转录调节改变了小鼠的探索行为
总的来说，这项发表于Cell的研究通过大量的实验证明，甲状腺激素可以重塑大脑皮质的神经回路以协调动物的新陈代谢和探索行为。这项工作突出了与抑郁症、躁狂症和双相情感障碍等精神疾病相关的大脑回路，并提示了通过操纵甲状腺激素来改变大脑回路将成为未来治疗这些精神疾病的关键切入点！
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00835-3
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