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液体活检即通过分析患者体液中的生物标志物来进行肿瘤诊断和监测。作为新兴的非侵入性检测手段，液体活检近年来在肺癌诊疗领域备受重视[1]。

在疾病诊断方面，组织活检是非小细胞肺癌（NSCLC）诊断的“金标准”，但对于未行手术或不可手术的患者而言，获取足够的组织样本具有挑战性。尤其是晚期NSCLC患者，其肿瘤部位穿刺难度大，且侵入性活检易导致出血、气胸等并发症[2-3]，即使技术上可行，也难以保证获取足够的组织以进行分子诊断。在这种情况下，液体活检实为一个重要且有效的补充[4]。目前，液体活检技术在肺癌的早期诊断、治疗监测、预后评估及个性化治疗方案的制定等方面均展现出应用潜力。

01

液体活检在肺癌靶向治疗中的应用

精准的诊断是NSCLC靶向治疗的前提，然而由于组织活检侵入性强及患者耐受性差等原因，部分驱动基因阳性NSCLC患者错失了靶向治疗的机会[5]。随着液体活检技术的进步，多项研究证实液体活检可辅助进行NSCLC的分子诊断。ENSURE研究是一项多中心、开放标签、III期随机对照临床研究，在该研究中，厄洛替尼治疗EGFR突变（EGFRm）晚期NSCLC对比化疗实现了有统计学意义的无进展生存期（PFS）获益（HR=0.34；P＜0.0001）。而该研究生物标志物分析显示，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测表皮生长因子受体（EGFR）突变的特异性高达98.2%，敏感性为76.7%[6]。类似地，在一项伏美替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC的II期研究中，对167例患者经组织学已确诊为T790M突变的患者进行ctDNA检查，其中132例（79%）ctDNA检测结果为T790M突变阳性[7]，提示液体活检应用于肺癌分子诊断的可行性。

除了有助于NSCLC的分子诊断，液体活检也展现出评估NSCLC治疗预后和复发风险的潜力。ADAURA研究是一项国际多中心、开放标签、III期随机对照研究，其结果显示，在IB-IIIA期EGFRm（19del/21L858R）患者中，奥希替尼术后辅助治疗的中位无病生存期（DFS）达到了65.8个月[8]。该研究的ctDNA-MRD分析结果提示，随访3年时，奥希替尼组和安慰剂组MRD阳性较DFS事件中位提前4.7个月[9]。表明在常规影像学检查无法发现微小病灶的情况下，通过检测ctDNA来评估肿瘤的复发风险具备一定的应用潜力，有助于更好地预测患者的预后并指导治疗决策。

随着二代测序（NGS）技术的普及，同时检测多个与肺癌相关的基因变异具备了可行性。在此基础上，液体活检作为组织活检的有效补充，有望为患者带来更为精准、高效的诊疗方案。

02

液体活检在肺癌免疫治疗中的应用

免疫检查点抑制剂（ICI）提高了多种晚期实体肿瘤患者的生存率，但并非所有患者都能从免疫治疗中获益。因此，进一步识别免疫治疗优势人群十分重要。目前液体活检在肺癌患者的PD-L1表达水平、肿瘤突变负担（TMB）等生物标志物的评估中展现出了不俗潜力。有研究表明，通过检测循环肿瘤细胞（CTCs）或外泌体上的PD-L1表达，可以在一定程度上预测NSCLC患者免疫治疗的疗效[10]。

TMB即肿瘤基因组中体细胞编码区每兆碱基中发生突变的数目，TMB表达高水平的肿瘤通常对免疫治疗更为敏感。目前液体活检技术能够用于评估血浆中的TMB水平，从而为患者接受免疫治疗提供依据。例如，Gandara等人检测了NSCLC患者血浆中的TMB（bTMB）水平，最终发现高bTMB（≥16mut/Mb）与阿替利珠单抗免疫治疗的疗效具有相关性[11]，这进一步验证了液体活检在免疫治疗中的应用价值。但是，需要指出，目前学术界并未明确bTMB的阈值，未来仍需要进一步的探索。

03

液体活检在肺癌临床试验中的应用

随着液体活检技术的不断发展，为减轻组织标本缺失对晚期NSCLC患者入组的阻碍，肺癌临床试验的格局已从传统的“基于组织活检”模式逐步转向更为高效与便捷的“基于液体活检”模式。如今，已有越来越多的临床试验将液体活检作为入组标准之一[12-13]。此外，通过液体活检，研究者可评估患者的基因突变情况，以及TMB和PD-L1表达水平等，有助于更加精准地筛选适合特定治疗方案的优势人群。

还需强调，基于液体活检取样的微创性和可重复性，研究者可通过患者的定期液体活检结果，实时监测肿瘤的动态变化，以评估治疗方案的疗效，同时也有助于及时发现肿瘤复发或耐药情况，为调整治疗方案提供依据[14]。长远来看，液体活检技术加速了新药研发、上市的进程，更是推动了肺癌治疗领域的整体进步。

总结与展望

液体活检作为一种创新的检测方法，在肺癌诊疗中具有重要应用价值。然而，液体活检仍面临诸多挑战。一是标准化缺失，不同平台的检测方法缺乏统一标准，影响结果的可比性与重复性[15]；二是克隆性造血（CHIP）现象导致的假阳性结果[16]；三是早期NSCLC患者ctDNA水平低且特征各异，增加了检测难度与复杂性[17]。

展望未来，随着技术的不断进步和标准化工作的推进，液体活检在肺癌诊疗中的应用将更加广泛和深入。一方面，多分析物检测将成为主流趋势，液体活检的对象不仅限于ctDNA分析，还将包括循环肿瘤RNA（ctRNA）、蛋白质标志物等[18]。另一方面，纳入液体活检结果的TNMB分期，为癌症的精准分期和个体化治疗提供了新的思路和方法[19]。此外，人工智能与液体活检的结合也将为肺癌的早期诊断、精准治疗和预后评估提供更加智能化的解决方案[20]。

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参考文献：

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审批编号CN-141595；过期日期2024-11-14

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