1914年，周总理进入南开中学读书，期间他经人介绍结识了吴国桢。此人和周总理志趣相投、爱好也相近，所以他们很快便成为亲密挚友，经常在一起读书闲谈、褒贬时政。后来，两人因为太过欣赏彼此，干脆焚香告天，结拜为生死兄弟，但求同富贵、共荣辱。
1917年，吴国桢完成了中学学业，随后顺利考入清华大学就读，主修经济学专业，1921年，他因为表现突出，获得了公派留美资格，先后在格林内儿、普林斯顿等顶级学府受教，并陆续斩获了硕士、博士学位。1926年，吴载誉归国，并在宋子文的安排下进入武汉国民政府财政厅任职，1931年，他又得到蒋介石的赏识，被破格提拔为武汉市长。
1935年，武汉遭遇了一次特大洪灾，数十万老百姓的生命和财产安全受到威胁，作为一方父母官的吴国桢为此很是焦急，他连忙组织市政府所有官吏前往一线抢险救灾，构筑防洪堤、疏散老百姓，除此之外，他还拉下老脸分别向张学良、冯玉祥等人求助，募集粮食赈济灾民，避免爆发饥荒。经过一个月的艰苦奋战，武汉的灾情最终得到了控制，武汉的老百姓也陆续重回家园，开启新生活。事后，群众们为感谢吴国桢的辛勤付出，特地为他送去一把万民伞以及一册万言信，南京国民政府也对他进行了大力表彰，并将他的事迹刊登在报纸上宣传。
抗战爆发后，吴国桢和中国的将士们一起同仇敌忾，奋勇抵御日寇的入侵、保家卫国。1938年武汉会战爆发后，吴国桢又全力配合国民党军作战，尽量消耗敌人的有生力量。武汉沦陷后，周总理专门托人给吴国桢送了一封信，强烈邀请他前往延安，加入红色阵营。但吴国桢并不领周总理这份情，他还是想继续留在国民党阵营，因此最终还是前往重庆向蒋介石复命。
解放战争时，吴国桢出任上海市长，彼时的十里洋场可谓鱼龙混杂，国民党买办、西方资本主义势力几乎垄断了商品市场，它们肆意囤积居奇、抬高物价，疯狂压榨底层的老百姓，搞得上海民不聊生。此时的吴国桢因为长期混迹官场，已经染上了诸多官僚主义的恶习，他不再关心民间疾苦，对于买办和资本的所作所为，他也是不管不顾，反而一门心思扑在仕途上，想方设法在政坛谋求“进步”。
1948年，为整饬上海的种种乱象，蒋介石派遣蒋经国以“专员”的身份进驻十里洋场，推行经济改革。蒋经国到任之后，立即出重拳打击买办和资本，得罪了包括宋家在内的很多势力，宋家肯定不会就此罢休，为了维护自身利益，其便唆使吴国桢向老蒋告状，称蒋经国在上海擅弄权术、“胡作非为”，严重扰乱了华东的金融、经济秩序。
蒋经国为此很是气愤，于是便和吴国桢当面大吵一架，两人闹得不欢而散。眼看上海的局势愈发敏感，蒋介石担心再继续“改革”会惹出大麻烦，索性便宣布中止“改革”，并将蒋经国召回南京。吴国桢闻讯后大喜过望，一连写下两篇文章，赞扬蒋介石“英明”，同时明里暗里讽刺、挖苦蒋经国。此举导致他和蒋经国之间的关系彻底恶化，这也为他日后遭遇政治迫害埋下了伏笔。
1949年，国民党败亡在即，毛主席和周总理十分欣赏吴国桢的才华，不忍心他跟着老蒋“一条道走到黑”，因此便写信给他，劝他弃暗投明，加入红色阵营，并许诺让他继续担任新中国的上海市长。可让人万万没想到的是，吴国桢内心始终留存着“愚忠”思想，他坚持追随老蒋退守台湾，一再和人民群众对立，堪称冥顽不灵！
在台初期，老蒋对吴国桢还算客气，一直将他视为心腹之臣，可后来蒋经国为报上海的“一箭之仇”，不断罗织罪名抨击吴国桢，这让吴国桢的处境愈发尴尬、艰难。1953年，吴国桢实在忍受不了排挤和针对，于是便辞去所有职务，携妻子远赴美国定居，过后不再过问政务，一心读书、求学、过着闲云野鹤的生活。
1984年，邓公和邓颖超等人联名邀请吴国桢回大陆定居，吴国桢当时正好有落叶归根的想法，于是欣然应邀，然而正当他准备启程赶往北京的时候，却突然身患重病，急促亡故，时年八十一岁。
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