▌早期预警、精准诊断、综合干预 以创新技术共筑冠心病诊治新高地

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称“冠心病”）是严重危害我国人民健康的常见病和多发病，这一领域面临着发病机制不明、诊断技术欠缺、治疗手段受限等重大科学问题。山东大学齐鲁医院张澄教授带领团队开展了“冠心病早期预警、精准诊断和综合干预技术体系的建立及临床应用”项目，针对上述问题进行深入研究，形成了一系列科技创新，项目荣获2023年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

本项目的创新点主要包括：（1）提出“支架植入加速性动脉粥样硬化（AS）”的概念和机制；（2）发现炎症因子通过上调NonO蛋白抑制AS斑块胶原合成的新机制，证明NonO蛋白是稳定斑块的重要靶点；（3）揭示了血浆磷脂转移蛋白（PLTP）与斑块稳定性的因果关系和分子机制；（4）发现了低剪切力可增加血管内膜渗透性和炎症因子表达，促进AS早期病变；（5）发现了DKK1和DKK3介导血流应力的生物学效应和对斑块稳定的相反作用；（6）提出了冠心病多元发病机制的“太阳系”新学说和基于发病机制的冠心病新分类；（7）发现NPRC基因的8个单核苷酸多态性（SNP）位点与汉族冠心病强关联以及6个与脂质代谢和内皮细胞自噬相关的环状RNA；（8）建立了超声技术测量成人颈动脉、股动脉和胸主动脉内膜-中层厚度（IMT）以及桡动脉和颈动脉内膜厚度的方法学；（9）研制出可测量斑块二维应变的血管内超声弹性成像技术，可准确反映斑块组织学成分，与血清炎症因子相结合可预测心血管事件；（10）发明了利用人工智能估测CT血流储备分数（CT-FFR）的新技术，与创伤性心导管技术测量的血流储备分数（FFR）高度相关；（11）建立了卧位踏车联合运动试验、卧位踏车多普勒超声运动试验、经食管和经胸超声测量冠状动脉血流储备以及药物心肌声学造影测量血流跨壁梯度的方法学，开展了心肌声学造影的临床研究；（12）开展了周围动脉IMT的干预研究，提出了抗炎稳定易损斑块的新策略；（13）发现通心络治疗显著降低了颈动脉IMT、斑块面积和心血管事件的发生率，系统分析了中医药治疗心血管病的循证证据；（14）提出了急性心肌梗死个体化剂量溶栓和易化经皮冠状动脉介入术（PCI）的新策略，显著降低了急性心肌梗死患者的病死率。

项目组表示，本项目发现的冠心病新型危险因素，对于深入理解冠心病的发生和发展机制，具有重要的理论价值，但其预警能力仍需大规模前瞻性研究验证。虽然项目组已证明颈动脉IMT和斑块面积、冠状动脉斑块应变以及血清炎症因子可预测心血管事件，但仍缺乏前瞻性随访结果，目前已组织实施全国多中心、前瞻性的临床研究，以验证这些指标的预测能力。虽然通心络治疗可使无症状颈动脉斑块患者的心血管事件发生率下降，但在不同类型的冠心病患者中，通心络治疗能否降低总病死率和心血管病死率尚不明了。

▌创建近红外荧光手术导航系统 引领肿瘤精准切除新纪元

恶性肿瘤严重危害我国人民的生命健康，外科手术是临床中治疗恶性肿瘤最重要手段之一。随着精准外科理念的快速发展，彻底切除肿瘤的同时最大限度保存健康组织，成为了肿瘤手术的核心目标。然而，目前的临床手术仍普遍依靠外科医生的视诊、触诊等经验性方法，难以满足精准外科的需求；肿瘤外科权威学术期刊Lancet Oncology也发文指出：“外科医生通过主观感知和经验进行决策，往往是实体瘤局部复发、影响患者预后的重要原因。”

近年来快速发展的近红外荧光分子成像技术，为肿瘤精准外科的发展提供了新的动力。荧光分子成像能够在术中无创、实时地可视化肿瘤分子细胞水平的生物化学事件，从而“扩展外科医生的双眼”，为术中决策提供实时分子病理水平的客观依据。在这一新兴研究领域，北京航空航天大学田捷教授团队、中国科学院分子影像重点实验室团队历经十余年的不懈努力，与临床外科专家深入开展医工交叉合作，开展了“肿瘤近红外荧光手术导航系统关键技术创新与临床推广应用”工作，形成了一系列具有自主知识产权的科技创新成果，该项目荣获2023年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

针对肿瘤精准外科的需求，本项目实现了以下三方面的关键技术自主创新：（1）研发了基于全梯度优化的近红外荧光成像系统，将肿瘤成像灵敏度突破至飞摩尔级，使微小肿瘤“看得见”；（2）研发了邻域信息自适应学习快速成像技术，实时可视化血管、淋巴、神经等重要的功能性组织，使肿瘤和功能组织“看得清、看得快”；（3）研发了基于多先验信息的近红外荧光成像技术，实时智能辅助识别肿瘤，缩短医生的学习曲线，使肿瘤手术“切得准”。通过上述核心技术的自主创新，项目团队积累了自主可控的系列知识产权，取得了“技术创新—临床转化—产业推广”的全链条成果，在术中赋予了外科医生“火眼金睛”，使手术更精准、更高效，患者更健康。

利用自主研发的近红外荧光手术导航技术，项目团队在“降低肿瘤复发率、提高患者生存率、减少术后并发症”等方面开展了系列化和规模化的临床外科新应用。项目团队与中山大学附属第五医院肝胆外科合作，针对结直肠癌肝转移微创手术后复发率高的问题，开展了近红外荧光手术导航的前瞻性、随机对照临床研究。相较传统的白光腹腔镜手术，近红外荧光导航将肠癌肝转移的检出率提升了33%，使患者术后一年期复发率降低 28%。这一成果被美国斯坦福大学肿瘤外科主任Jeffrey Norton评价为结直肠癌肝转移治疗的“重大突破 (a major breakthrough)”。

同时，团队研发了穿透性更好、抗干扰能力更强的近红外二区荧光手术导航技术，并在肝癌术中实现了临床应用。与西南医科大学附属医院合作开展的临床研究表明，近红外二区荧光导航相比常规的荧光成像看得“更深入、更细微”，能够准确发现直径2~3 mm的隐匿性肝癌病灶和残余灶，使肝癌切除率提升10%以上。该工作发表在领域内权威期刊Nature Biomedical Engineering，并被期刊主编、哈佛大学医学院 Hak Choi教授等第三方专家专文评价为“国际首次临床应用(the first-in-human)”。术后的随访数据也指出，近红外二区荧光手术导航的应用能够使肝癌患者术后总体5年生存率提升15%，切实地服务于《“健康中国2030”规划纲要》提出的“癌症5年生存率提升15%”的国家重大需求。

此外，项目团队与南方医科大学南方医院妇科团队合作，针对宫颈癌手术易损伤盆底神经的问题，开展了妇科盆腔神经（闭孔神经、生殖股神经、腹下神经）术中荧光成像的前瞻性临床研究，辅助医生在宫颈癌术中准确、快速地精准识别出了生殖股神经、膀胱支神经等盆腔神经组织，有效减少了医源性损伤；降低了盆腔自主神经损伤而导致术后膀胱、直肠或性功能障碍的风险，为宫颈癌患者的术后生活质量提供保障。

项目团队在技术自主创新和临床转化推广中的成效也产生了显著的国际学术影响力，国际权威学术期刊Nature Reviews Clinical Oncology、Nature Reviews Bioengineering相继邀请该团队撰写专题综述并均作为当期封面论文发表，为近红外荧光手术导航技术的持续创新与临床转化提供了战略性的参考意见，促进肿瘤精准外科的发展。

项目团队的技术创新成果还转化形成了系列拥有完整自主知识产权的国产高端医疗器械产品，并获原国家食品药品监督管理总局和北京市食品药品监督管理局创新医疗器械特别审批，表明其处于国内首创、国际领先的水平。目前已累计获得国家药品监督管理局（NMPA）认证20余项、欧盟CE认证3项、美国FDA认证2项；与全球最大的医疗器械和药物技术公司美国强生（Johnson & Johnson）签订了战略合作协议并开展了代理销售业务，为国内外市场推广赢得了战略性主动。

▌创新可视化检查技术 精准助力胎儿心血管疾病防控

胎儿心血管畸形居出生缺陷之首，是婴幼儿死亡主要原因。早期、准确诊断与评价胎儿心脏结构与功能异常，具有重大的临床与社会意义。由于早、中孕期，胎儿心脏细小、结构精细、发育快速、复杂病变繁多，胎儿心血管畸形仍是产前检查漏诊、误诊的高发病变。如何提高胎儿心血管疾病超声诊断的准确性，是当前亟待解决的关键临床问题。华中科技大学同济医学院附属协和医院谢明星教授带领团队开展了“胎儿超声心动图精准诊断关键技术创新与应用”项目，取得了一系列创新成果，项目荣获2023年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

本项目实现了以下4个方面的关键技术突破及技术创新。（1）开创胎儿心脏超声影像新领域：国际首次发现胎儿心脏超声反射曲线，阐述了“胎心反射”曲线特征及其在妊娠诊断中的应用价值，开创了胎儿心脏超声影像新领域，被多部权威专著及规划教材收录；率先建立胎儿心脏三维与多普勒超声评估方法，提高心血管畸形产前诊断可靠性，引领了胎儿超声心动图诊断技术的研究与应用。（2）建立胎儿心血管超声参考值：建立胎儿心脏结构、功能及血流动力学正常参考值，为临床诊断胎儿先心病、判断心功能早期损害提供重要循证依据，纳入国际权威指南与专家共识；建立不同孕期胎儿心脏超声筛查策略，引领我国胎儿超声心动图广泛与规范应用。（3）创建疑难胎儿心脏病超声诊疗策略：提出胎儿弓动脉畸形疑难病变超声诊断策略与容积数据后处理标准化流程，将关键解剖结构显示率由86%提升至98%，诊断准确率达98%～100%；率先将孕妇吸氧治疗作为无创宫内治疗手段，将胎儿主动脉缩窄出生后手术率由75%降至20.8%，显著改善该病预后；国内率先开展胎儿心脏病宫内介入治疗，相关技术与经验纳入专家共识。（4）构建胎儿心脏超声推广应用体系：建立了多维度、跨模态胎儿心脏数据库，覆盖56个病种、21.5万例患者；依托5G远程会诊平台与人工智能辅助诊断技术，构建胎儿心脏超声诊断三级协同网络，辐射省内30余家医疗机构，将覆盖区域心脏超声产前诊断准确率从73%提升至92%；率先应用血管铸型技术显示胎儿疑难先心病，创建胎儿心血管超声技能培训新方法。

项目组表示，由于基层医院人才、设备缺乏等原因，有关胎儿心脏超声诊断的新技术、新方法多在国内三甲医院应用，尚缺少基层的大范围应用实例。加上基层医院的出生缺陷分级咨询与管理体系仍不健全，未来项目组将继续扩大应用范围，覆盖更多基层单位，通过义诊扶贫、远程会诊、会议交流、研讨培训等多种方式，完善筛查网络构架，促进规范化诊断与一体化管理，惠及更多患儿及家庭。

▌创新药物研发与应用 为血液肿瘤患者带来希望与曙光

血液肿瘤已成为我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率不断上升。同时治疗后进展的患者也逐年增加，可选的治疗方案有限。治疗血液肿瘤的第一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，因其靶点选择性差，有脱靶毒性和生物利用度低等问题，患者的治疗需求一直未被满足。北京肿瘤医院朱军教授带领团队开展了“布鲁顿酪氨酸酶抑制剂在血液肿瘤中的开发与应用”项目，成功开发了全新第二代BTK抑制剂泽布替尼，在多种血液肿瘤患者治疗中取得了卓越的疗效和安全性，项目荣获2023年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目创新性工作主要如下：（1）研究中国人群淋巴瘤的流行规律，绘制中国淋巴瘤分布地图，为国家淋巴瘤防控策略提供理论依据。首次明确了中国城镇及农村地区淋巴瘤患者疾病负担，中国淋巴瘤患者死亡的现状以及治疗改善现状。（2）首次设计合成了全新母核吡唑并嘧啶稠合杂环BTK抑制剂泽布替尼，该药物具有最优靶点占有率和药效及优异选择性等特点。（3）首次牵头设计国际标准临床试验，首款头对头研究确证同类最优的中国创新药，首次以中国人群数据通过国际审评，实现“出海”零突破。（4）制定泽布替尼各类适应证标准治疗方案，获得国内外指南最高等级推荐。（5）尝试采用全新一代BTK抑制剂（氨基苯基氨基）嘧啶基苯甲酰胺类化合物，通过创新性双抑制模式进行抗肿瘤作用；发现Mer酪氨酸激酶作为恶性淋巴瘤新靶点。项目组聚焦于开发全新结构的二代BTK抑制剂，并成功设计合成了全新母核吡唑并嘧啶稠合杂环的BTK抑制剂——泽布替尼，获得全球发明专利，采用创新的疗效评价方式和临床试验设计，泽布替尼在套细胞淋巴瘤、慢性淋巴白血病等血液肿瘤患者治疗中取得了卓越的疗效和安全性。在国内开展的关键性临床试验中，该产品取得了高质量的安全性和疗效数据。

项目组表示，团队进行了深入的分子生物学、表观遗传学等多组学的研究，发现了一系列B细胞淋巴瘤的致病因素、发病机制以及遗传学特征，未来需进一步推进精准治疗的应用研究。部分恶性淋巴瘤在经过酪氨酸激酶抑制剂治疗后往往很快会复发进展，治疗手段有限，因此亟待开展一系列前瞻性临床研究，探索与酪氨酸激酶抑制剂联合方案，提高耐药的恶性淋巴瘤患者的长期缓解率。第一代BTK抑制剂可能诱发房颤和高血压，目前数据显示泽布替尼的安全性更高，无一例心血管事件和第二肿瘤发生。然而，长期治疗的患者数量还不足，因此仍然需要持续监测泽布替尼的长期安全性数据。

▌创新为帆 驱动CAR-T细胞治疗在中国飞速发展

难治复发恶性血液病预后极差，其治疗是国际性难题。随着肿瘤免疫学和基因编辑技术的快速发展，肿瘤免疫治疗为恶性血液病患者带来了新的希望，特别是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法被认为是肿瘤治疗领域的革命。浙江大学医学院附属第一医院黄河教授带领团队开展了“嵌合抗原受体T细胞治疗恶性血液病关键技术的建立及其临床应用”项目，取得了一系列创新成果，项目荣获2023年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

本项目的创新点主要包括：（1）率先在国内搭建包括靶点设计、通用型CAR-T元件研发、病毒转染、产品质控的一体化融合创新平台，获国家授权发明专利9项：①搭建CAR-T靶点设计平台，研发具有独立自主知识产权的scFv；②搭建稳定高效病毒转染平台；③通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，搭建通用型CAR-T制备平台；④建立基于整合酶缺陷型慢病毒载体的高灵敏度脱靶效应检测方法的产品质控平台。（2）研发针对复发难治性急性B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤的多种CAR-T产品并开展Ⅰ期临床研究，疗效达国际领先水平：①率先报告了CD19 CAR-T治疗急性白血病完全缓解率达到92.3%；首次建立了CAR-T治疗骨骼、中枢和睾丸等髓外复发的临床应用体系；开展CAR-T治疗淋巴瘤的临床研究，完全缓解率达50%。②开展CD19/CD22双靶CAR-T治疗急性白血病临床研究，显著降低重度不良反应发生率。首次应用CD19/CD22双靶CAR-T治疗淋巴瘤，完全缓解率由50%提高到64.7%。③应用CRISPR/Cas9技术研发世界首例PD1敲除非病毒定点整合CAR-T，以及TRAC和CD52敲除的CD19/CD22双靶通用型CAR-T。④开展BCMA CAR-T治疗多发性骨髓瘤的临床研究，完全缓解率达61.5%。（３）阐明关键并发症分子机制，创新性建立CAR-T联合半相合造血干细胞移植新体系，显著减少复发率，延长无病生存时间：①应用单细胞测序等技术发现CAR-T在体内过度激活是导致重度不良反应的重要机制；②率先应用多因素回归模型预测重度细胞因子释放综合征（CRS）相关危险因素，创建CAR-T治疗的风险分层体系，局部CRS的PET/CT预测模型，以IL-6受体拮抗剂、糖皮质激素、JAK2抑制剂和血浆置换为基础的分层治疗策略；③研发MEK抑制剂联合CAR-T治疗策略；④首次提出并报道了CAR-T治疗后的中枢神经系统CRS，证实CAR-T透过血脑屏障并在中枢神经系统增殖活化；⑤创建CAR-T治疗联合半相合移植一体化治疗策略。项目组在难治复发恶性血液病CAR-T治疗领域取得多项原创性成果，研究成果发表SCI论文59篇，国内期刊3篇，获中国授权发明专利10项，推动了中国CAR-T细胞治疗领域的进步，具有重要国际影响力。

项目组表示，本项目研发的新型CAR-T细胞产品有待于进一步扩大病例数，让更多患者获益，未来将继续扩大开展前瞻性、开放标签、多中心的II/III期临床研究，同时在已取得临床应用成果基础上加大基础研究力度，深化机制研究，进一步取得原创性基础研究成果。