前言

PAM信号通路，即磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，在乳腺癌的发生发展中发挥着重要作用1,2。同时PAM信号通路基因变异在乳腺癌中非常普遍，其变异率高达50%，主要包括PIK3CA激活突变、AKT1激活突变、PTEN失活变异等，且上述基因变异可引起PAM通路异常激活，从而参与乳腺癌发生、发展，以及与内分泌治疗、CDK4/6抑制剂耐药密切相关，可导致患者预后不良3-8。

目前，PAM通路是乳腺癌最值得关注的精准靶向通路之一，其中AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）能够靶向并阻断PAM信号通路的信号传导，有效延缓或逆转耐药，为患者带来显著生存获益。据此，医脉通特邀浙江省肿瘤医院胡海教授揭秘PAM信号通路，深入探讨其导致乳腺癌进展以及其与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药的具体机制。

解码PAM信号通路及其与内分泌治疗、CDK4/6抑制剂耐药的机制，AKT为其中关键中心节点

PAM信号通路是细胞内重要的信号传导途径，可参与多个生物学过程，例如细胞增殖、凋亡、血管生成和葡萄糖代谢2,9,10。而PAM通路的异常激活与多种人类疾病的进展有关，包括糖尿病、自身免疫性疾病和肿瘤11-13。在乳腺癌中，PAM通路是最常被激活的信号通路，且与肿瘤的发生发展和转移密切相关1,2。

PAM信号通路主要包括PI3K、AKT和mTOR三个信号节点，当生长因子（GF）结合受体酪氨酸激酶（RTK）并使得PI3K被激活后，PI3K会催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）2,14。AKT与PIP3结合，并被募集到质膜上，使PDK1磷酸化AKT激酶结构域的Thr308 位点2,14。为完全激活AKT，需要mTORC2磷酸化AKT调节结构域的Ser473位点进行第二次激活。AKT通过磷酸化TSC1和TSC2，抑制它们的功能，从而增加RHEB的活性，进而激活mTORC12,14。PI3K/PIP3信号传导的阻断主要通过肿瘤抑制因子PTEN实现，PTEN可使PIP3去磷酸化，使之转换回PIP214,15。

图1 PAM信号通路

PAM通路的过度激活通常是由于PI3K突变、AKT突变或PTEN变异或缺失，以及PI3K/AKT/mTOR信号级联的关键调节因子的过度表达导致16。PI3K位于PAM通路的上游，包括3种亚型，其中Ⅰ型PI3K是驱动肿瘤发生的主要亚型。研究证实，编码PI3K p110α催化亚基的PIK3CA突变是与PI3K过度激活有关的有效致癌机制1。

AKT是PAM通路的中心关键节点，可调节PI3K信号传导并磷酸化超9000种蛋白质，PI3Kα催化亚基相关基因突变、上游信号通路的激活、AKT突变和PTEN变异或缺失等均可导致AKT保留在细胞膜，然后AKT在细胞质中保持开启模式（on-mode），导致PAM通路信号传导异常，进而导致肿瘤的发生和/或进展15,17,18。

AKT涵盖3种亚型 (AKT1、AKT2、AKT3)，其中AKT1 突变参与肿瘤细胞的增殖和生长，促进肿瘤的发生和抑制细胞凋亡14。mTOR是PAM信号通路的下游靶点，由mTOR复合体1（mTORC1）和mTOR复合体2（mTORC2）组成2。mTORC1位于AKT下游，通过增强原癌基因的转录，促进血管形成等驱动肿瘤形成；mTORC2位于AKT激酶的上游，通过磷酸化AKT的Ser473位点及调节细胞骨架蛋白调控细胞的生长和迁移19。

除了参与乳腺癌发生发展之外，PAM信号通路过度激活也是导致内分泌治疗耐药、CDK4/6抑制剂治疗获得性耐药的重要机制之一1。一方面，由于PI3K和AKT可磷酸化雌激素受体α（ERα）的Ser167位点，这一过程能在雌激素缺乏的情况下可以独立激活ERα，因此ER与PAM信号通路过度激活相互作用可使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺，让乳腺癌细胞能够在缺乏雌激素的环境中继续生长和增殖，从而导致内分泌治疗耐药；另一方面，PAM通路的过度激活可使Rb蛋白磷酸化，导致Rb蛋白失活，增加细胞周期蛋白D1的表达水平，促进细胞进展到S期，使得肿瘤增殖持续加速，不再受CDK4/6抑制剂控制，从而导致对CDK4/6抑制剂耐药4,5。

PAM通路抑制剂精准治疗可逆转乳腺癌

治疗耐药，AKT抑制剂脱颖而出

随着对PAM通路认知的深入，研究发现PAM通路抑制剂，包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂，可以通过抑制PAM通路的不同关键分子来阻断信号传导，从而有效地控制肿瘤进展，并且在一定程度上逆转治疗耐药，提高患者的生存质量和生存期。

然而，尽管这几种靶向药物均针对PAM通路，但由于具体抑制的位点不同，所以在覆盖的精准治疗人群和临床疗效方面，依然有不小的差异。其中PI3K抑制剂靶向上游PI3K分子，目前在研究中仅表现针对PIK3CA突变患者的疗效改善，且对于AKT1突变者并不敏感20,21。有研究显示，PI3K通路通过表观遗传调控因子KMT2D调控乳腺癌ER依赖性转录，而PI3Kα抑制剂的使用会增强KMT2D活性，从而限制其疗效；此外，PTEN的变异或缺失也会导致PI3Kα抑制剂耐药22,23。mTOR抑制剂仅能抑制mTORC1及其下游蛋白质的活性，并不能抑制mTORC2，因此无法抑制整条通路，疗效有限20,21。

而与这两类药物相比，AKT抑制剂可靶向PAM信号通路的关键中心节点——AKT，阻断由PI3Kα催化亚基相关基因突变、上游信号通路的激活、AKT突变和PTEN变异或缺失导致的PAM通路下游信号传导，能够覆盖PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN变异的患者14,15,17，面向人群更加广泛，在临床上也更具治疗潜力。所以近年来，AKT通路抑制剂已成为PAM通路抑制剂研发的重要方向。

PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测至关重要，

助力患者迈向更为精确的治疗路径

如前所述，PAM通路基因变异，包括PIK3CA突变、AKT1突变、负向调控因子PTEN的变异等均可导致PAM通路异常激活。在乳腺癌中，PAM通路基因变异发生率较高，可达50%2。其中大多数为PIK3CA激活突变，突变率约为40%，PIK3CA突变在欧美和中国人群中分别约占35%和44%；而AKT1激活突变和PTEN失活变异发生率较低，分别为3%和5%，但中国人群AKT1突变率较高，约为6%24-26。

此外，以上基因突变还是乳腺癌独立预后因子，对患者的长期生存和疾病复发风险有着显著影响。多项研究已证实PIK3CA/AKT1/PTEN变异乳腺癌患者通常预后不佳，疾病进展与死亡风险较无变异患者更高，复发存活率及无病生存期也更差6-8，仍面临严峻的治疗挑战。

Capivasertib（卡匹色替）是目前备受瞩目的新兴AKT抑制剂，正在成为改善PIK3CA/AKT1/PTEN变异HR阳性乳腺癌患者预后的新希望。其临床表现令人惊艳，在关键性的III期CAPItello-291研究中，数据显示27，截至2022年8月，在总人群中，相比氟维司群单药治疗组，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群组患者的中位PFS延长3.6个月（3.6个月 vs 7.2个月；HR=0.60；95%CI，0.51-0.71；P＜0.001）；在PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者中，Capivasertib（卡匹色替）的疗效更加显著，中位PFS可延长4.2个月（7.3个月 vs 3.1个月；HR=0.50；95%CI，0.38-0.65；P＜0.001）。

基于该研究的突破性成果，Capivasertib（卡匹色替）靶向治疗成为首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的AKT抑制剂，为这些患者带来了新的曙光。

当然，精准治疗，检测先行。目前，NCCN等权威指南已提倡基于PIK3CA或AKT1突变、PTEN变异等靶点进行精准治疗。通过及早识别这些特定基因的突变状态，临床医生能够为患者设计出更为精确的治疗路径，从而在抗击乳腺癌的战斗中占据先机，实现真正意义上的个体化治疗。至于精准检测的具体时机，尽管在治疗全程均可进行基因检测，但基于既往相关研究结果以及NCCN等指南建议，我们仍然推荐患者在晚期一线治疗或一线治疗进展后及早进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测。

小结

总之，PAM信号通路异常激活是导致乳腺癌发生发展，以及内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药的重要原因，PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN变异是引起PAM信号通路异常激活的关键驱动因素。PIK3CA/AKT1/PTEN变异乳腺癌患者的预后差，突变比例较高，需要及早进行相应的基因检测，以及基于检测结果实施预后分层管理和个性化精准治疗。未来，在系统的基因检测的助力下，我们相信以Capivasertib（卡匹色替）为代表的AKT抑制剂将为更多的HR阳性乳腺癌患者带来精准治疗的获益！

专家简介

- 胡海 教授 -

  • 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院） 乳腺中心主任 院长助理

  • 二级教授，一级主任医师、博士导师

  • 国家杰出青年基金获得者

  • 国家重点研发项目首席科学家，指南编制专家

  • 承担国自然重点，科技部新药创制重大专项等国家级项目

  • 发表Cell等论文30余篇

  • 获国内发明专利授权20余项

  • 获教育部科学技术进步奖一等奖、教育部自然科学奖二等奖、广东省科技进步二等奖

  • 中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗委员会副主委 候任主委

  • 中国抗癌协会代谢委员会常委

  • 中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委

  • 中国细胞生物学会代谢委员会理事

  • Malignancy Spectrum（国家科协高起点期刊）副主编

  • Chinese Science Bulletin （科学通报）编委

  • Fundamental Research（国家基金委科学综合期刊）编委

参考文献

1. 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(07): 673-692.

2. Browne IM, André F, Chandarlapaty S, Carey LA, Turner NC. Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.

3. Millis S Z, Ikeda S, Reddy S, et al. Landscape of Phosphatidylinositol-3-Kinase Pathway Alterations Across 19 784 Diverse Solid Tumors[J]. JAMA oncology, 2016, 2(12): 1565-1573.

4. Brufsky A M, Dickler M N. Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: Exploiting Signaling Pathways Implicated in Endocrine Resistance[J]. The Oncologist, 2018, 23(5): 528-539.

5. Rampioni Vinciguerra G L, Sonego M, Segatto I, et al. CDK4/6 Inhibitors in Combination Therapies: Better in Company Than Alone: A Mini Review[J]. Frontiers in Oncology, 2022, 12: 891580.

6. Sobhani N, Roviello G, Corona SP, et al. The prognostic value of PI3K mutational status in breast cancer: A meta-analysis. J Cell Biochem. 2018 Jun;119(6):4287-4292.

7. Deng L, Zhu X, Sun Y, et al. Prevalence and Prognostic Role of PIK3CA/AKT1 Mutations in Chinese Breast Cancer Patients. Cancer Res Treat. 2019 Jan;51(1):128-140.

8. Li S, Shen Y, Wang M, et al. Loss of PTEN expression in breast cancer: association with clinicopathological characteristics and prognosis. Oncotarget. 2017 May 9;8(19):32043-32054.

9. Xie Y, Shi X, Sheng K, et al. PI3K/Akt signaling transduction pathway, erythropoiesis and glycolysis in hypoxia (Review). Mol Med Rep. 2019 Feb;19(2):783-791.

10. Keppler-Noreuil KM, Parker VE, Darling TN, et al. Somatic overgrowth disorders of the PI3K/AKT/mTOR pathway & therapeutic strategies. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2016 Dec;172(4):402-421.

11. Paes JE, Ringel MD. Dysregulation of the phosphatidylinositol 3-kinase pathway in thyroid neoplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Jun;37(2):375-87, viii-ix.

12. Huang X, Liu G, Guo J, Su Z. The PI3K/AKT pathway in obesity and type 2 diabetes. Int J Biol Sci. 2018 Aug;14:1483–1496.

13. Arjmand F, Shojaei S, Khalili M, Dinmohammadi H, Poopak B, Mohammadi-Yeganeh S, Mortazavi Y. Integrating rapamycin with novel PI3K/Akt/mTOR inhibitor microRNAs on NOTCH1-driven T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Bioimpacts. 2023 Nov;14(4):28870.

14. Martorana F, Motta G, Pavone G, et al. AKT Inhibitors: New Weapons in the Fight Against Breast Cancer? Front Pharmacol. 2021 Apr 29;12:662232.

15. Glaviano A, Foo ASC, Lam HY, et al. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. Mol Cancer. 2023 Aug 18;22(1):138.

16. Lin X, Dinglin X, Cao S, et al. Enhancer-Driven lncRNA BDNF-AS Induces Endocrine Resistance and Malignant Progression of Breast Cancer through the RNH1/TRIM21/mTOR Cascade. Cell Rep. 2020 Jun 9;31(10):107753.

17. Luboff AJ, DeRemer DL. Capivasertib: A Novel AKT Inhibitor Approved for Hormone-Receptor-Positive, HER-2-Negative Metastatic Breast Cancer. Ann Pharmacother. 2024 Apr 2:10600280241241531.

18. Sansal I, Sellers WR. The biology and clinical relevance of the PTEN tumor suppressor pathway. J Clin Oncol. 2004 Jul 15;22(14):2954-63.

19. 卢训西, 国琳玮, 李小光, 等. PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂在乳腺癌中的应用现状[J]. 中国癌症杂志, 2020, 30(2):7.

20. Cai Z, Wang J, Li Y, et al. Overexpressed Cyclin D1 and CDK4 proteins are responsible for the resistance to CDK4/6 inhibitor in breast cancer that can be reversed by PI3K/mTOR inhibitors. Sci China Life Sci. 2023 Jan;66(1):94-109.

21. Vitale SR, Martorana F, Stella S, et al. PI3K inhibition in breast cancer: Identifying and overcoming different flavors of resistance. Crit Rev Oncol Hematol. 2021 Jun;162:103334.

22. Toska E, Osmanbeyoglu HU, Castel P, et al. PI3K pathway regulates ER-dependent transcription in breast cancer through the epigenetic regulator KMT2D. Science. 2017 Mar 24;355(6331):1324-1330.

23. Juric D, Castel P, Griffith M, et al. Convergent loss of PTEN leads to clinical resistance to a PI(3)Kα inhibitor. Nature. 2015 Feb 12;518(7538):240-4.

24. Smyth L M, Zhou Q, Nguyen B, et al. Characteristics and outcome of AKT1 E17K-mutant breast cancer defined through AACR Project GENIE, a clinicogenomic registry[J]. Cancer discovery, 2020, 10(4): 526-535.

25. Andrikopoulou A, Chatzinikolaou S, Panourgias E, et al. The emerging role of capivasertib in breast cancer[J]. Breast (Edinburgh, Scotland), 2022, 63: 157-167.

26. Jiang Y Z, Ma D, Jin X, et al. Integrated multiomic profiling of breast cancer in the Chinese population reveals patient stratification and therapeutic vulnerabilities[J]. Nature Cancer, 2024, 5(4): 673-690.

27. Turner N C, Oliveira M, Howell S J, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2023, 388(22): 2058-2070.

编辑：Tina&Max

审校：Max

排版：Yian

执行：Uni

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。