郑刚教授：动脉粥样硬化炎症管理的挑战和进展

动脉粥样硬化传统上被认为是一种与脂质相关的疾病，现在被理解为一种具有重大全球健康影响的慢性炎症性疾病。巨噬细胞摄取氧化低密度脂蛋白（oxLDL）可部分转化为高密度脂蛋白或积聚为脂滴，形成对斑块稳定性至关重要的泡沫细胞。此外，巨噬细胞在斑块内表现出多种表型，促炎型占主导地位，其他类型专门用于破裂部位的碎片清除。CD4+T和CD8+T细胞参与这些过程会促进炎性巨噬细胞状态，抑制血管平滑肌细胞增殖，并增强斑块不稳定性。本文将介绍成像和生物标志物技术的最新进展，这些进展增强了我们对疾病进展的理解。此外，本文还指出了当前治疗的局限性，并强调了新兴抗炎策略的潜力。

作者：郑刚 泰达国际心血管病医院

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不确定潜能克隆性造血（CHIP）及其在动脉粥样硬化中的意义

1.作为动脉粥样硬化危险因素的CHIP

CHIP的特征是造血干细胞（HSC）或其后代中的体细胞突变，导致遗传上不同的克隆扩增。这些突变通常在控制造血的关键基因中观察到，为受影响的细胞提供了竞争优势。CHIP主要与衰老有关，代表了血液系统恶性肿瘤的前兆状态，如白血病和骨髓增生异常综合征[1]。

最近的研究发现，CHIP是动脉粥样硬化的独立危险因素。研究表明，即使在没有高脂血症、2型糖尿病、高血压和吸烟等传统心血管危险因素的情况下，CHIP的发生也与冠状动脉心血管疾病和全因死亡率的增加有关[2-3]。CHIP在老年人中尤其普遍，70岁以上的人中约有10%~20%受到影响。

TET2、DNMT3A、ASXL1和JAK2等基因的突变在驱动CHIP中起着关键作用[4]。具体而言，TET2突变会破坏正常的DNA去甲基化过程，从而上调促炎基因，导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块的发展[5-6]。DNMT3A的突变改变了控制细胞增殖和凋亡的关键调控基因的甲基化和表达[7-8]。通常，这些突变会导致基因启动子的高甲基化，使参与细胞周期进入和凋亡的重要基因沉默。这种沉默促进了不受控制的细胞增殖，这是动脉粥样硬化斑块形成的标志。ASXL1突变影响染色质修饰，破坏组蛋白修饰的正常模式，并损害对免疫反应和炎症至关重要的基因的转录活性[7-9]。这种表观遗传失调加剧了炎症反应，从而加重了血管损伤，增加了动脉粥样硬化斑块的脆弱性。此外，JAK2的突变激活了JAK-STAT信号通路，这对许多细胞过程至关重要，包括炎症、存活和增殖[10-11]。

在CHIP的情况下，该途径的激活会促进炎性细胞因子和生长因子的产生，从而增强动脉粥样硬化病变内炎性细胞的募集和存活。这些突变可以增加炎性细胞因子的分泌或改变细胞因子的调节，从而引发动脉壁内的炎症反应，促进斑块的形成和进展[12]。此外，这些基因改变可能会破坏免疫细胞的发育和功能，导致免疫失调和炎症反应增强，进一步影响动脉粥样硬化斑块的稳定性和形成[13]。

2.CHIP与心血管疾病的流行病学证据

BMDC（Bioimage and the Malmo Diet and Cancer）研究的重要发现表明，与没有CHIP的人相比，CHIP患者的冠心病（CHD）风险显著增加，且更容易罹患早发性心肌梗死（MI）[14]。来自这些和其他前瞻性队列的荟萃分析表明，变异等位基因频率至少为10%的个体患冠心病的风险增加了2.2倍（校正后P<0.001），而变异频率较低的个体患CHD的风险增加1.4倍（P=0.16；异质性P=0.24）。值得注意的是，DNMT3A、TET2、ASXL1和JAK2的突变与更高水平的冠状动脉钙化有关，这表明CHIP突变与心血管疾病风险之间存在直接联系。

细胞因子和炎症小体在动脉粥样硬化炎症中的关键作用

1.白介素（IL）-1家族成员在动脉粥样硬化中的作用

IL-1β是一种关键的细胞因子，主要由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生。它通过刺激内皮细胞中黏附分子和趋化因子的产生，从而促进包括IL-6在内的各种炎症介质的表达，在动脉粥样硬化形成中起着至关重要的作用。IL-1β的激活和释放取决于其转录后处理，这对其成熟至关重要[15]。IL-1家族的其他成员，如IL-1α和IL-18，也会显著影响动脉粥样硬化过程。IL-1α和IL-1β都与IL-1R1受体结合，并发挥类似的促炎作用。IL-1α尤其与促进内皮功能障碍、损害血管舒张和增强白细胞黏附有关，从而加重血管壁内的炎症反应[16]。与此同时，IL-18可增强一系列促炎细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-6、干扰素（IFN）γ和C反应蛋白（CRP），并上调降解原纤维胶原的间质胶原酶等酶，从而通过使纤维帽变薄导致斑块不稳定[17-18]。

2. IL-17的放大作用以及IL-37和IL-1Ra的抗炎作用

IL-17通过诱导细胞因子的分泌进一步放大血管炎症，包括IL-6、粒细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因素，以及增强动脉粥样硬化部位中性粒细胞募集和活性的各种趋化因子[19-21]。与这些促炎细胞因子相反，IL-37和IL-1Ra是关键的抗炎剂。这些细胞因子与IL-1α和IL-1β竞争结合IL-1受体，有效抑制受体的激活，从而减轻动脉壁内的炎症反应。

3. IL-6引发的继发性炎症级联反应和IL-6水平升高的影响

IL-6是由各种细胞类型分泌的继发性促炎细胞因子，包括巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞，特别是在IL-1β激活时。这种细胞因子是炎症级联反应的多效性上游调节因子，在动脉粥样硬化血栓形成的发病机制中起着关键作用。在与特定受体或可溶性IL-6受体相互作用后，IL-6形成与gp130蛋白结合的复合物，触发信号通路，导致急性期反应物的产生，如CRP、纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂-1。这些反应物是动脉粥样硬化血栓形成过程中不可或缺的[22]。IL-6水平升高一直与急性冠状动脉综合征（ACS）患者主要不良心血管事件（MACE）风险增加有关，突显了其作为临床环境中评估风险的生物标志物的潜力[23]。此外，IL-1β通过促进内皮细胞和平滑肌细胞（SMC）的炎症反应来增强血管炎症，从而增加黏附分子的表达，并将单核细胞和T细胞等白细胞吸引到炎症部位[24]。此外，IL-18与血管炎症和动脉粥样硬化的进展密切相关，因为它促进泡沫细胞的形成并增加细胞因子的释放，进一步加剧了血管壁内的炎症反应[25]。

4.IL-1β对血管炎症的进一步影响

炎症是动脉粥样硬化发病机制的基础，细胞因子和炎性小体在其机制中起着关键作用。本文深入探讨了这些关键介质在动脉粥样硬化炎症过程中的详细功能。IL-1β主要由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞合成，在动脉粥样硬化形成中至关重要，它刺激内皮细胞产生黏附分子和趋化因子，进而促进包括IL-6在内的各种炎症因子的表达。重要的是，IL-1β从前体形式激活需要胱天蛋白酶-1的酶促作用，由NLRP3炎性小体促进。NLRP3炎性小体由具有PYD和CARD结构域的蛋白质复合物组成，在先天免疫细胞中充当细胞内传感器。这种炎性小体可以识别各种病原体相关的分子模式（PAMP）和损伤相关的分子模型（DAMPs），包括胆固醇晶体[26]和oxLDL[27]，导致胱天蛋白酶-1的激活，随后将促炎细胞因子IL-1β和IL-18切割成其活性形式[28-29]。

5.黑色素瘤2（AIM2）和NLRP3炎症小体在斑块失稳和炎症反应中的作用

NLRP3炎症小体的激活通过触发胱天蛋白酶1对焦孔素（gasdermin）D的切割在动脉粥样硬化中起着关键作用。焦孔素D一旦被激活，就会诱导细胞膜上的孔隙形成，导致焦亡，这是一种与动脉粥样硬化有关的程序性细胞死亡[30]。同样，黑色素瘤（Melanoma）2（AIM2）炎性小体被微生物病原体或因细胞损伤而释放的宿主DNA的细胞质双链DNA激活。这种激活促进了动脉粥样硬化斑块内的炎症反应[31-32]。AIM2炎性小体通过识别和响应细胞质双链DNA，促进动脉粥样硬化的炎症环境，从而诱导IL-1β的产生并加剧炎症状态[33-34]。这种炎症在动脉粥样硬化的进展中起着关键作用，导致内皮功能障碍和随后的血管通透性增加，从而促进炎性细胞向血管壁的浸润[31]。

炎症小体激活产生的细胞因子如IL-1和IL-6在驱动炎症过程中起着重要作用，导致斑块不稳定和最终破裂。IL-1增强血管内皮和SMC炎症，增加黏附分子的表达，并将单核细胞和T细胞募集到炎症部位[120]。同样，IL-6促进内皮细胞的增殖并加剧炎症反应，从而加速动脉粥样硬化的发展[28,36]。此外，活化免疫细胞释放的促炎细胞因子和趋化因子进一步促进了额外炎性细胞的募集和活化，破坏了斑块稳定性，增加了斑块破裂的风险[37]。斑块破裂后，泡沫细胞中的胆固醇和其他物质暴露在血液中，引发血栓形成，导致急性心血管事件[38]。这种复杂的级联反应强调了炎性小体和细胞因子在动脉粥样硬化病理生理学中的关键作用，突显了它们作为治疗干预靶点的潜力。

动脉粥样硬化炎症靶向治疗的挑战、创新和未来之路

1.炎症在动脉粥样硬化中的复杂双重作用

必须承认，我们目前对动脉粥样硬化背后的炎症机制的理解仍然有限，所涉及的细胞和分子机制需要进一步探索。炎症在动脉粥样硬化不同阶段的双重作用是一个重大挑战。在MI的急性期，促炎细胞对于清除坏死组织至关重要，而在后期，抗炎细胞通过促进成纤维细胞增殖来促进组织修复[39]。这种复杂性表明，一刀切的抗炎治疗方法在动脉粥样硬化疾病的不同阶段可能无效。未来的策略可能需要侧重于更精确地靶向生物标志物、最佳干预时机和适当的患者选择，以提高治疗效果。

2.个性化抗炎治疗的挑战和创新

在实施抗炎治疗之前需要精确评估炎症状态，这使动脉粥样硬化的管理更加复杂。动脉粥样硬化患者的炎症活动可能存在显著差异，从低到高的炎症水平。例如，CANTOS试验发现，CRP水平较高（≥2.0 mg/dl）的患者对抗炎治疗反应更积极，提示了基于特定炎症标志物的定制疗法的潜力[40-41]。此外，另一项研究强调，与低水平的患者相比，LDL-C水平升高的患者从抗炎药中的获益更多。在CHIP及其与动脉粥样硬化的关联背景下，CHIP升高的衰老生物标志物可能成为动脉粥样硬化患者选择抗炎治疗的重要指标。因此，通过CRP以外的可靠生物标志物准确确定患者的炎症状态至关重要。这种分层允许选择特定抗炎干预措施的最佳候选者，确保治疗具有针对性和有效性。目前的挑战是完善这些策略，并开发出能够准确反映动脉粥样硬化复杂炎症情况的额外生物标志物，从而提高治疗干预的准确性。

纳米技术和仿生学的最新进展实现了更精确的药物递送系统和动脉粥样硬化炎症的局部调节[42]。例如，Bejerano等[43]展示了纳米粒子可以特异性地靶向MI后模型中的巨噬细胞富集区。这些纳米粒子携带miR-21模拟物，将巨噬细胞从促炎表型改变为修复表型。同样，Gao等[44]开发了涂有巨噬细胞膜的纳米颗粒，专门用于靶向动脉粥样硬化斑块。这种方法利用巨噬细胞的独特生物学特性和斑块内活性氧水平的升高，在需要的地方精确释放药物，与传统的药物输送方法相比，可以提高疗效并减少全身副作用[45]。

这些靶向递送系统旨在提高药物疗效，并最大限度地减少与全身给药相关的不良反应。通过将药物集中在炎症部位，这些技术可以潜在地降低所需的治疗剂量，从而为患者提供更安全、更有效的治疗选择，同时减少全身副作用的可能性。许多研究将纳米技术应用于双重诊断和治疗目的，其中纳米颗粒载体既用于成像又用于递送治疗学[46]。此外，这些纳米粒子可以运输基因疗法或调节剂，以调节与炎症或免疫反应相关的基因表达[47]。尽管纳米技术的应用前景广阔，但仍然存在一些挑战，特别是关于纳米颗粒在人体内的生物相容性和安全性。确保这些携带者不会引发免疫反应或其他不良反应至关重要。此外，必须提高纳米粒子在复杂生物环境中的稳定性及其递送效率和靶向准确性，以确保足够的药物到达预期的病变，同时尽量减少对健康组织的影响[48]。

3.动脉粥样硬化抗炎治疗的未来方向

根据动脉粥样硬化的炎症状态量身定制治疗方法充满了挑战和不确定性。动脉粥样硬化是一种受炎症以外因素影响的多因素疾病，如脂质异常、高血压、糖尿病和遗传易感性[49]。仅基于炎症的治疗策略可能无法全面控制疾病进展[50]。此外，个体差异往往导致患者之间相同炎症治疗的不同效果。缺乏明确的炎症生物标志物来准确评估患者的炎症状态并指导治疗选择，这增加了临床实践中的主观性和不确定性[51]。炎症对于维持人体内的稳态至关重要，但其失调是包括动脉粥样硬化在内的慢性疾病发展的关键因素。对动脉粥样硬化相关炎症机制的理解日益加深，使人们的注意力显著转向调节心血管疾病炎症的干预措施。通过完善患者选择和改进药物靶向技术，炎症管理已被公认为动脉粥样硬化治疗的可行策略，是对传统治疗方法的补充。

随着纳米技术的进步，调节炎症治疗动脉粥样硬化提供了一条有前景的途径。具体而言，通过利用炎症标志物监测疾病进展和治疗结果，可以设计个性化的医疗干预措施。这些可能包括药理学、免疫治疗或纳米技术策略，以减少炎症和稳定斑块。此外，更深入地探索炎症调节机制至关重要。了解动脉粥样硬化发生过程中不同程度的炎症及其相互作用将指导更精确的干预措施。发现新的炎症生物标志物和开发更精确的方法来评估动脉粥样硬化的进展和预后至关重要。因此，开发新的抗炎策略，包括针对特定炎症途径的药物，代表了该领域未来的研究方向。

4.动脉粥样硬化研究中心血管成像的人工智能和深度学习的进步

人工智能技术，特别是在心血管成像领域，在推进动脉粥样硬化研究方面发挥了关键作用[52-54]。心血管成像中的人工智能应用通过促进图像分割、自动测量甚至自动诊断，彻底改变了该领域，推动了心血管医学成像研究的边界[51,55-56]。在动脉粥样硬化的特定背景下，人工智能的应用范围很广，从斑块成分分析，包括斑块特征的识别、易损斑块的检测和心肌功能的评估，到风险预测[57-59]。

此外，这些技术在心脏成像应用中显示出巨大的潜力，如冠状动脉斑块的自动检测和表征，以及评估冠状动脉狭窄的解剖学意义[52]。深度学习是人工智能的一个重要分支，已成为医学图像分析的关键技术[60-62]。在动脉粥样硬化研究中，深度学习有利于在复杂医学图像中提取有用信息，例如从血管造影、超声和MRI图像中识别和量化斑块[63-65]。深度学习算法使医生能够更准确地评估斑块的大小、形状和组成，从而提高疾病诊断和预后评估的准确性[66-68]。此外，深度学习可以自动分析病理切片，识别斑块内的炎性细胞和其他关键生物标志物[69-71]。随着不断的进步，深度学习在医学图像分析中的应用有望变得更加广泛和精确。

结语

有效管理动脉粥样硬化炎症的过程是一个多方面的挑战，与取得重大进展的机会交织在一起。虽然炎症是动脉粥样硬化发病机制的关键因素，但其在疾病不同阶段的复杂作用凸显了进行精细治疗策略的必要性。个性化医疗的进步，特别是通过炎症状态对患者进行分层，以及纳米技术和人工智能等创新技术的整合，有望改进治疗方法。未来的研究应继续探索炎症的复杂机制和靶向治疗的潜力，确保干预措施既有效又适合个体患者的需求。跨学科的合作努力对于克服现有挑战和将理论进步转化为临床现实至关重要，这可以大大改善心血管健康结果。

专家简介

郑刚 教授

•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家

•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部

•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号

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