CACA之约-STAR TALK | 徐卫教授：中国R/R PCNSL患者使用塞替派联合泊马度胺方案有效且安全性可控|中枢神经系统|徐卫|治疗|泊马度胺|淋巴瘤|美国临床肿瘤学会|难治性

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

2024年6月13日~16日，第29届欧洲血液学年会（EHA）已经在西班牙马德里举行。在今年EHA会议上，来自江苏省人民医院的徐卫教授为大家带来塞替派联合泊马度胺治疗复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤：来自一项II期临床研究的初步发现（摘要号：P2089）[1]，本期我们特别邀请江苏省人民医院的徐卫教授对该研究进行解读与点评，供大家参考。

❖特邀嘉宾❖

徐卫

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）老年血液科主任、血液科副主任

二级教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长

中国初保会血液淋巴瘤专委会主委

中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国女医师协会血液专委会常委

江苏省医学会血液学会副主委

江苏省医师协会血液病医师分会副会长

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委

江苏省抗淋巴瘤联盟主委

江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委

南京市血液学会主委

《肿瘤医学论坛》：由您团队开展的“塞替派联合泊马度胺治疗复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤:来自一项II期临床研究的初步发现”结果在EHA大会上公布。作为研究者，能否请您简要介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？

徐卫教授：

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary control nervous system lymphoma, PCNSL）约占所有颅内肿瘤的4%和所有侵袭性非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin's lymphoma, NHL）的1%[2-3]，是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，具有高度侵袭性，临床表现为脑、眼和脑脊液的浸润，且无中枢神经系统之外的部位累及。PCNSL患者的病理类型，除少部分为T、NK细胞淋巴瘤外，绝大多数来源于B淋巴细胞，其中90%病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）[4]。由于血脑屏障的存在及独特的肿瘤微环境，其预后远远落后于其它结外淋巴瘤，PCNSL在原发结外DLBCL中预后最差。单纯的手术治疗对PCNSL并没有生存获益，PCNSL对放疗和能渗入中枢的化疗药物有较好的反应，但与传统性DLBCL相比，其长期存活率仍较低。以大剂量甲氨蝶呤为基础的联合治疗是目前公认的初治患者诱导治疗方案，使得PCNSL患者的疗效有所改善，但依然有多达一半的PCNSL患者会复发，有10-15%的患者属于原发难治[5]，且原发难治和复发PCNSL患者的预后更差。目前尚无复发或难治性PCNSL（R/R PCNSL）患者推荐的标准治疗方案，近年来免疫调节剂、BTKi等新药的逐渐加入为R/R PCNSL患者提供了更多选择，可考虑在挽救性治疗中作为单药或联合其它化疗使用。因此，我们牵头发起了这项塞替派联合泊马度胺方案治疗复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤的前瞻性、单臂、多中心II期临床研究。

研究设计：

《肿瘤医学论坛》：对于该研究目前的结果您有何看法和见解？该研究结果的发布对临床诊疗会带来哪些影响？

徐卫教授：

在2024年2月28日之前，共有13例患者参加了这项研究，中位年龄为60岁（范围36-75岁），其中2例患者被诊断为原发性玻璃体视网膜淋巴瘤。所有患者均接受了以大剂量甲氨蝶呤（MTX）为基础的化疗作为一线治疗。6例患者具有非生发中心B细胞样（non-GCB）亚型，8例患者为MCD亚型。中位国际结外淋巴瘤工作组（IELSG）预后评分为3分（范围：1-5）。在诱导治疗三个到四个周期后，11例可疗效评估患者的总反应率（ORR）为72.7%，其中6例CR（54.5%），2例PR（18.2%），1例SD（9.1%）和2例PD（18.2%）。此外，2例PR患者在第六周期结束时达到了CR。在6.6个月的中位随访期间，2例患者复发，3例患者死于PCNSL。此外，脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）与肿瘤复发和治疗反应高度相关。

此次EHA汇报的13例中国患者数据显示，塞替派联合泊马度胺方案治疗R/R PCNSL患者的ORR为72.7%，显示出了鼓舞人心的疗效。我们回顾以前的数据以及相应指南共识，R/R PCNSL预后差，没有公认的治疗标准。第二代IMiDs来那度胺在PCNSL的治疗中已经展现出一定的潜力和疗效。2019年Ghesquieres等[6]发表的一项前瞻性II期研究，纳入45例R/R PCNSL患者，采用来那度胺联合利妥昔单抗（R2方案）诱导治疗，缓解后用来那度胺维持治疗，研究结果显示ORR为35.6%，mPFS和mOS分别为7.8个月和17.7个月。利妥昔单抗+MTX+替莫唑胺+奥布替尼+来那度胺[7]等方案虽然有更好的ORR，但是MTX的加入使得患者耐受性更差。2023 CACA原发性中枢神经系统淋巴瘤整合诊治指南[8]及NCCN中枢神经系统肿瘤2024年V2版[9]均推荐对于R/R PCNSL患者可使用来那度胺±利妥昔单抗。

泊马度胺是第三代IMiDs，相较于来那度胺具有更强的作用活性。在小鼠模型中，对于某些中枢神经系统肿瘤如PCNSL，泊马度胺脑脊液穿透率约为39%[10]（来那度胺人体研究报道，20mg来那度胺脑脊液穿透率为25.5%[11]）。泊马度胺的这一药代特性决定其在中枢神经系统淋巴瘤患者中更有优势。梅奥癌症中心开展的一项I期临床研究[12]，探索泊马度胺联合地塞米松 (Pd方案)用于复发难治的PCNSL或原发玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL），ORR达48%。基于以上基础研究和临床研究的结果，泊马度胺已被NCCN指南推荐用于中枢神经系统肿瘤治疗[9]。有研究报道含伊布替尼的DA-TEDDi⁃R（替莫唑胺、依托泊苷、脂质体阿霉素、地塞米松、伊布替尼和利妥昔单抗）联合方案CR率高达83%，但继发真菌感染风险亦高达38%[13]。

塞替派与甲氨蝶呤、阿糖胞苷等多种具有良好血脑屏障通透性药物组成的MATRix方案[14]在PCNSL的诱导治疗中显示出良好的抗肿瘤效果，但是强化疗带来了更明显的血液学不良反应。

以上研究表明，对于R/R PCNSL患者，塞替派联合泊马度胺是一种有效的治疗方案。

《肿瘤医学论坛》：根据该研究结果，您认为塞替派联合泊马度胺方案在安全性方面如何？

徐卫教授：

本研究中患者耐受良好，常见不良事件主要为血小板计数降低（G3，n=1；G4，n=1）、中性粒细胞计数降低（G3，n=2）、丙氨酸氨基转移酶升高（G2，n=1）和血栓栓塞事件（G2，n=1），通过对症治疗或短期减停药物后可缓解，耐受性良好，未明显增加感染发生率。

本研究中3-4级血小板计数降低和3-4级中性粒细胞计数降低的发生率（15.4%和15.4%）低于MM-003研究中泊马度胺加低剂量地塞米松组 (22.0%和48.3%)[15]，考虑与PCNSL患者的骨髓没有被癌症侵犯，而多发性骨髓瘤患者癌症侵犯了骨髓有关。血液学毒性方面，泊马度胺发生率总体与来那度胺相当。在非血液学毒性方面，皮疹（所有级别不良反应）发生率方面，泊马度胺低于来那度胺（7.7% vs 21%）。在R2方案诱导治疗，缓解后用来那度胺维持治疗R/R PCNSL的研究[6]中，有44%的患者出现了3-4级中性粒细胞计数降低。在梅奥癌症中心开展的探索泊马度胺联合地塞米松 (Pd方案)用于复发难治的PCNSL或PVRL的I期研究中[12]，3/4级中性粒细胞计数降低的发生率为21%。基于泊马度胺在PCNSL患者中展现出来的良好的耐受性，塞替派联合泊马度胺方案可能为R/R PCNSL患者提供一个有希望的治疗选择。

参考文献：

[1] Jiazhu Wu，et al.2024.EHA.P2089.

[2] Villano JL, et al.Br J Cancer,2011,105（9）:1414-1418.

[3] Swerdlow SH, et al. Blood,2016,127（20）:2375-2390.

[4] Grommes C,et al. Neuro Oncol,2019,21（3）:306-313.

[5] Jahnke K, et al. J Neurooncol 80:159-165, 2006.

[6] Ghesquieres H, et al. Ann Oncol. 2019 Apr 1; 30(4): 621-628.

[7] Chuanwei Yang, et al. Front Oncol. 2022 Jun 16:12:901797.

[8] 中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会. 癌症. 2023;42(1):49-57.

[9] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：central nervous system cancers (2024 V2).

[10] Zhimin Li，et al.PLoS One. 2013 Aug 5;8(8):e71754.

[11] James L Rubenstein，et al. Blood Adv. 2018 Jul 10;2(13):1595-1607.