长期以来，在烯烃合成过程中精确控制碳碳双键的 Z 和 E 构型一直是合成化学中的一项基本挑战，当同时努力实现对映选择性[(Z,R), (Z,S), (E,R), (E,S)]时，这一挑战就更加突出。此外，非天然α-氨基酸的对映体纯度也是有机化学和药物化学中亟待解决的问题。

在本研究中，上海交通大学张万斌教授、上海有机所麻生明院士报告了一种配体控制的立体发散型非天然α-季氨基酸的合成方法，该方法含有三取代烯基，产量高，具有极佳的对映选择性和Z/E选择性。只需调整钯和铜催化剂的手性配位体，就能通过钯/铜催化三组分组装现成的芳基碘化物、烯和醛亚胺酯，从而取得这一成功。相关研究成果以题为“Stereodivergent access to non-natural α-amino acids via enantio- and Z/E-selective catalysis”发表在最新一期《Science》上。Panpan Li为本文一作。

【策略设计】

作者利用了丙二烯和对烯丙基金属中间体的独特反应性，这对于控制合成过程中的Z/E选择性至关重要。该研究引入了Pd/Cu双催化系统，其中策略性地选择手性配体以实现立体发散的结果。重点是顺式和反式烯丙基金属中间体的选择性形成和随后的捕获，这决定了烯烃部分的最终Z或E构型。图1A提供带有烯烃部分的生物活性α-氨基酸的实例。然后，作者描述了使用1-单取代和1,2-二取代的对烯丙基金属中间体实现选择性Z/E和手性中心形成的合成策略（图1B）。图1C突出显示了由于顺式和反式烯丙基金属中间体的能量接近性，合成三取代烯烃的所有四种立体异构体所面临的挑战。最后，作者展示了在Pd/Cu双催化系统下使用芳基碘化物、丙二烯和醛亚胺酯的三组分组装策略，从而实现了立体发散合成。关键的创新在于能够通过简单地改变双催化系统中手性配体的组合来调节立体化学结果，从而实现高水平的立体控制。

图 1. 带有三取代烯烃的非天然手性 α-季铵氨基酸以及对映选择性和Z / E选择性的催化控制

【底物范围】

图2重点关注芳基碘化物的底物范围，说明了所开发的催化体系与各种芳基碘化物的广泛相容性。研究表明，芳基碘化物上的给电子基团和吸电子基团均产生具有优异Z/E选择性和对映选择性的产物。催化系统在多种芳基碘化物中表现出高效率，产生具有出色Z/E选择性（92:8至98:2）和对映选择性（95%至>99%ee）的产品。芳香族和烷基取代的丙二烯均有效，产率高且选择性优异。该研究探索了丙二烯芳环上的各种取代，显示出一致的结果。

图 2. 芳基碘化物的底物范围

图3将底物范围扩展到丙二烯和醛亚胺酯。数据表明，丙二烯和醛亚胺酯底物中的各种官能团具有良好的耐受性，从而可以生产多种具有高度立体控制的非天然α-季铵氨基酸。对天然和非天然氨基酸衍生的醛亚胺酯的探索证明了该方法的多功能性。产物收率高，具有优异的Z/E选择性和对映选择性。

图 3. 底物范围为丙二烯和醛亚胺酯

【应用】

图4展示了目标α-季铵氨基酸的所有四种立体异构体的成功立体发散合成。研究人员使用一组起始材料，通过改变催化系统中使用的手性配体获得了不同的立体异构结果。通过操纵手性配体的组合，研究人员能够以优异的产率和选择性合成所有四种立体异构体，证明了催化系统的稳健性。该方案成功放大至克级反应，而效率或选择性没有显着损失，表明该方法具有实际应用的潜力。合成的氨基酸经过进一步修饰，产生一系列有价值的化合物，包括β-氨基醇、二肽、异氰酸酯和脲衍生物，展示了产品的合成实用性。

图 4. 所有四种立体异构体的完全立体发散合成、放大实验和合成应用

【机理研究】

图5展示了详细的机制研究，以阐明观察到的立体选择性的起源。研究人员进行了动力学实验、密度泛函理论（DFT）计算和控制实验，以深入了解该机制。

作者监测了 E 和 Z 选择性条件下随时间的反应，以评估在此过程中是否发生任何 E/Z 异构化。结果表明，随着反应的进行，E/Z 比率或对映体过量 (ee) 值没有变化，表明在反应条件下三取代烯烃的 Z/E 异构化不会发生。这表明立体选择性是在催化过程中控制的，而不是通过反应后异构化来控制。该研究通过 X 射线衍射分析成功分离并表征了抗对烯丙基-Pd/L3 中间体（复合物 17）。发现该复合物是稳定的，即使在 50°C 下 36 小时后也没有表现出异构化。这种稳定性表明抗对烯丙基-Pd/L3 中间体在确定 E-选择性中起着至关重要的作用。当化学计量配合物17与醛亚胺酯3a在Cu/L1催化剂存在下反应时，所得产物4a表现出几乎完全的E选择性，进一步支持了该中间体在E选择性控制中的作用。

研究人员使用纯 (Z)- 和 (E)-2-芳基取代的肉桂基碳酸酯（化合物 18 和 19）在标准 E- 条件下进行了实验。选择性条件。这些实验旨在分别生成顺式和反式烯丙基钯中间体。结果表明，无论起始立体化学如何，主要形成 E-选择性产物，表明热力学上有利于抗对烯丙基-Pd/L3 中间体的形成。通过31P和19F NMR光谱监测顺式到反式对烯丙基-Pd中间体的转化，进一步证实了Pd/L3中反式对烯丙基-Pd中间体的热力学偏好催化系统。

研究人员对丙二烯部分迁移插入芳基-Pd 键的过程进行了动力学研究。这些研究表明，抗对烯丙基-Pd/L3物种的形成在动力学上是有利的，没有观察到异构化，表明该步骤是E-选择性的立体控制步骤。在Z-选择性的情况下，DFT计算表明，反式和顺式对烯丙基-Pd/L2中间体都可以通过将丙二烯部分迁移插入到芳基-Pd键中来形成。然后，在碘离子的促进下，反-对烯丙基-Pd/L2 中间体可以通过 h3-h1-h3 过程转化为顺式-对-烯丙基-Pd/L2 中间体。铜螯合亲核试剂选择性攻击 syn-p-allyl-Pd/L2 中间体，产生 Z-产物。形成Z-产物(TS-(anti)-4c)的能垒比E-产物低1.51 kcal/mol，表明亲核攻击是Z-选择性立体控制步骤。

图 5. 机理研究

【总结】

文章中提出的研究在合成有机化学领域实现了几个重要的里程碑：（1）立体发散合成：开发的Pd/Cu双催化系统能够立体发散合成非天然α-季铵氨基酸，并且对对映选择性和Z/E选择性具有出色的控制。从同一组起始材料获得所有四种立体异构体的能力尤其值得注意。（2）底物范围：研究表明该方法在多种底物中具有广泛的适用性，包括各种芳基碘化物、丙二烯和醛亚胺酯。该系统的稳健性和多功能性使其成为合成复杂手性分子的强大工具。（3）机理理解：详细的机理研究为双催化系统中控制立体选择性的因素提供了有价值的见解。研究结果强调了配体选择对于实现所需立体化学结果的重要性。（4）合成应用：通过一系列合成转化证明了合成氨基酸的实际用途，突出了在药物开发和生化研究中的潜在应用。

总之，这项研究解决了立体选择性合成中的一个关键挑战，并为对映体纯分子的立体发散合成提供了一般策略。通过双手性金属催化成功控制烯烃构型和点手性，为手性分子的开发开辟了新途径，在有机化学和药物化学中具有重要应用。

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来源：高分子科学前沿

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