胰腺癌治疗难度大、预后差、死亡率极高，素有“癌症之王”的称号。

8月28日，Science Translational Medicine杂志上发表的一篇论文中，作者展示了一种对抗胰腺癌的新方法。他们开发的纳米颗粒递送系统，可将免疫刺激药物（STING激动剂和TLR4激动剂）和促进肿瘤细胞衰老的药物（MEK抑制剂和 CDK4/6抑制剂）递送到胰腺肿瘤中。

该联合疗法诱导了强大的抗肿瘤免疫反应，并显著延长了胰腺癌小鼠寿命，为胰腺癌的治疗提供了全新的思路。

胰腺癌难于治疗的挑战之一是肿瘤周围的微环境。该微环境以致密组织为特征，形成了一种屏障，阻碍了血管形成，并阻止了免疫细胞的渗透。此外，这种微环境还抑制了体内免疫细胞的激活和对肿瘤的浸润。

在这项研究中，研究人员设计了一种基于脂质的纳米颗粒（NP），这种纳米颗粒能够有效地将载荷递送到难以渗透的肿瘤微环境中。

然后，研究人员将刺激先天免疫反应的STING激动剂和TLR4激动剂封装到纳米颗粒中。利用纳米颗粒的递送机制，将二者递送到胰腺癌的肿瘤微环境中，激发抗肿瘤免疫反应的产生。

图1. NP可将载荷递送至肿瘤微环境中

接下来，考虑到MEK抑制剂trametinib和CDK4/6抑制剂palbociclib（T/P）在胰腺癌中可诱导衰老和促血管生成的SASP，导致血管重塑和药物摄取增加，所以研究人员假设T/P与免疫纳米颗粒治疗相结合，将进一步增强纳米颗粒在肿瘤环境中的摄取和生物分布。

经实验验证，T/P预处理可增强肿瘤细胞和APC的免疫纳米颗粒摄取、IFN和细胞因子的产生以及抗原呈递。

图2. T/P治疗增强了免疫纳米颗粒的递送

在两种动物模型中，携带免疫刺激剂的纳米颗粒疗法均显著提高了胰腺癌模型动物的生存期。在其中一个模型中，大多数（8/9）小鼠的肿瘤体积缩小。

图3. 临床前小鼠模型中的活性

后续实验表明，肿瘤和宿主的STING信号都是抗肿瘤免疫应答治疗所必需的，且I型IFN介导的NK和CD8+ T细胞免疫驱动治疗效果，此外，STING、TLR4和下游I型IFN信号与人类胰腺癌中的NK和T细胞信号相关。

研究人员表示，这一研究结果提供了一种靶向肿瘤微环境的递送载体，可以将不同的药物组合递送到肿瘤中，从而为多种类型的癌症提供个体化的治疗方案。

参考资料：

Loretah Chibaya et al. Nanoparticle delivery of innate immune agonists combined with senescence-inducing agents promotes T cell control of pancreatic cancer. Science Translational Medicine（2024）

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adj9366

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