编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀郭昌莹教授和毛伟敏教授接受专访，就“安罗替尼联合贝莫苏拜单抗辅助治疗食管鳞癌的一项多中心II期临床研究”展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
江西省肿瘤医院胸外科副主任，胸外科支部书记
主任医师，硕士研究生导师
日本国立长崎大学访问学者
江西省百千万人才工程人选
江西省委组织部远航工程资助对象
中国抗癌协会首届青年理事会常务理事
中华医学会肿瘤学分会第十一届肺癌专家委员会委员
中国转化医学联盟胸部肿瘤外科专委会委员
中国医师协会胸外科专委会青年理事会委员
吴阶平医学基金会第一、二届胸外科专业委员会委员
江西省抗癌协会第四届肺癌专业委员会委员
江西省抗癌协会第二届食管癌专业委员会委员
《中国肿瘤临床》优秀审稿专家
主持完成国家自然科学基金、江西省优势科技创新团队基金项目、省重点研发计划项目等10余项。以第一作者或通讯作者发表论文20余篇。其中在SCI期刊论文10篇。
《肿瘤医学论坛》：“安罗替尼联合贝莫苏拜单抗辅助治疗食管鳞癌的II期临床研究”结果已在2024 ASCO GI大会上公布，作为主要研究者，能否请您简要介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？
郭昌莹教授：
食管癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，中国是食管癌大国，每年新发和死亡病例约占全球一半，且中国食管癌患者以食管鳞癌（ESCC）为主，约占90%以上[1]。目前，手术治疗是食管癌的主要根治性治疗手段之一，尤其是早中期的患者，但手术后患者的5年生存率仅为20%~30%，术后复发率约为35%-50%[2]。对于局晚期、术后病理淋巴结阳性或新辅助未达pCR的患者，临床上通常会给予术后辅助治疗，有效的术后辅助治疗对预防ESCC复发，降低病死率，提高总体生存率具有重大意义[3]。因此，寻找疗效佳、安全性优且主要针对ESCC患者的术后辅助治疗方案成为食管癌领域亟待解决的问题之一。
Checkmate577研究结果显示，纳武利尤单抗可显著提高食管癌术后患者的无病生存期（DFS）[4]，证实了免疫检查点抑制剂在食管癌术后辅助治疗的临床价值。贝莫苏拜单抗（TQB2450）作为一种靶向PD-L1的人源化单克隆抗体，已在多个肿瘤中展示出良好的疗效和可控的安全性。安罗替尼是一种新型的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit等靶点，可以抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，从而诱导肿瘤细胞凋亡[5-8]。一项随机、双盲、II期临床研究（ALTER1102）显示，与安慰剂组相比，安罗替尼治疗二线及以上晚期或转移性ESCC可显著延长患者中位无进展生存期（PFS）（3.02个月 vs. 1.41个月，P＜0.0001）[9]。此外，基础研究证实，抗血管生成药物可以改善肿瘤免疫抑制微环境，与免疫检查点抑制剂联用能够发挥协同增效的作用[10]。
基于目前临床需求及既往安罗替尼和贝莫苏拜单抗的临床数据，我们设计了此项Ⅱ期临床研究，旨在探索安罗替尼联合贝莫苏拜单抗术后辅助治疗ESCC患者的有效性和安全性，从而为术后辅助患者提供新的治疗策略。
本研究是一项单臂、多中心、Ⅱ期临床研究，纳入2022年8月至2023年8月在中国4家医院胸外科接受根治性（R0）切除术且术后6-12周无复发的T1-2N1-3M0或T3-4NanyM0的ESCC患者。符合入组条件的受试者，接受安罗替尼联合贝莫苏拜单抗治疗，安罗替尼的给药方法为每次12 mg，每日1次，第1-14天口服给药，每3周为1个周期；贝莫苏拜单抗的给药方法为每次1200 mg，第一天静脉给药，每3周为1个周期，治疗不超过16周期或至疾病复发。主要研究终点为DFS，次要研究终点为1年DFS率、3年DFS率、1年总生存（OS）率、3年OS率和安全性。
《肿瘤医学论坛》：对于该研究目前的结果您有何看法和见解？该研究结果的发布对临床诊疗会带来哪些影响？
郭昌莹教授：
本研究共入组12例ESCC患者，中位年龄64.5岁，男性患者占比83.3%，ECOG PS评分1分患者占比91.7%，Ⅱ期和Ⅲ期患者占比分别为58.3%和41.7%，58.3%的患者肿瘤位于中上段。在数据截止日期（2023年8月25日），中位随访5.1个月（95%CI：3.4-6.8），2例患者出现疾病复发，9例患者仍在接受治疗，治疗时间从0.3个月到9.6个月不等，1例自愿退出，中位DFS尚未达到。安全性方面，3例（25%）患者发生3级治疗期间出现的不良事件（TEAE），包括手足综合征（16.7%）、肝功能异常（8.3%）和免疫相关肝炎（8.3%），没有4级或以上TEAE的报告。研究结果提示，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗在接受R0切除且术后6-12周没有复发的ESCC患者辅助治疗中显示出初步的疗效和安全性。
总的来说，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗为接受R0切除且术后6-12周没有复发的ESCC患者的辅助治疗提供了一种新的思路。
《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，请您谈谈免疫及靶向药物在食管癌辅助治疗中的现状和应用前景。
郭昌莹教授：
目前，临床上食管癌辅助治疗仍然以标准化疗/放化疗的方式为主。多项研究表明，化疗、放疗和同步放化疗等各类辅助治疗可降低ESCC切除术后的肿瘤复发，但研究结果缺乏高级别循证证据支持，且仍存在一定的局限性。基于CheckMate577研究结果，纳武利尤单抗获批用于食管癌术后辅助治疗，填补了食管癌术后辅助免疫治疗的空白，奠定了免疫检查点抑制剂在食管癌术后辅助治疗的基础，为食管癌患者术后辅助治疗带来了新方案。除此之外，度伐利尤单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、贝莫苏拜单抗等免疫检查点抑制剂也在食管癌术后辅助治疗中有临床研究或数据报道。实际临床中，免疫检查点抑制剂在食管癌术后辅助的应用也日益增加，提高了患者的生存获益。抗血管生成药物包括安罗替尼、阿帕替尼、雷莫芦单抗等已在≥2线的患者治疗中展示出良好的疗效，基础研究证实，抗血管生成药物不仅可以抑制肿瘤血管新生，改善肿瘤组织的缺氧状态，在与免疫检查点抑制剂联合使用时还能增强免疫细胞浸润，促进药物递送，从而达到协同增效作用。未来，免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合方案是值得我们进一步探索的方向，期待有更多突破性治疗方案，造福更多食管癌患者。
领航者点评
浙江省肿瘤医院、江西省肿瘤医院
教授，博士生导师
浙江省胸部肿瘤重点实验室主任，浙江省抗癌协会理事长
江西省肿瘤医院名誉院长，江西省癌症中心名誉主任
中国抗癌协会常务理事，纵隔肿瘤专委会名誉主委
肺癌专委会副主委，食管癌、老年肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学协会(CSCO)常务理事，食管癌专委会副主委
中华预防医学会肿瘤防控专委会常委
中国转化医学联盟常务理事，胸部肿瘤外科专委会主委
国际肺癌研究协会（IASLC）间皮瘤学组成员
擅长领域：肺癌、食管癌及胸膜纵隔肿瘤的基础及临床研究和综合诊治。在JAMA.Oncol、Nat.Commun、PNAS、JTO等国内外学术期刊发表学术论文300余篇。
获浙江省科技进步一、二等奖，教育部、中国抗癌协会科技进步二等奖共18项。
毛伟敏教授：
食管癌是全球常见的恶性肿瘤之一，欧美国家食管癌的病理类型以腺癌为主，而中国以鳞癌为主。部分局晚期食管癌患者可以通过新辅助+手术切除的方式获得临床治愈，但仍有很多患者面临肿瘤局部复发和远处转移的问题，尤其是新辅助治疗未获得pCR、淋巴结多发转移、手术切缘阳性的患者，对于此类患者，临床上通常会给予术后辅助治疗。传统的食管癌辅助治疗以放化疗、化疗或放疗为主，但实际临床中仍面临诸多问题。近年来，免疫和靶向药物在食管癌治疗中展示出良好的疗效和安全性，也不断改写着国内外指南和临床实践。本研究使用安罗替尼联合贝莫苏拜单抗，用于R0切除且术后6-12周没有复发的ESCC患者的辅助治疗，显示出初步的疗效和良好的安全性，为临床治疗提供了新的思路。在精准医学时代，分子分型指导下的免疫治疗和靶向治疗为食管癌患者带来了新的生机，相信经过广大临床和科研工作者的不懈努力，规范化综合治疗的不断提高，我国食管癌诊治水平必将打开新局面，造福更多患者。
参考文献：
[1]国家卫生健康委员会, 食管癌诊疗规范(2018年版)[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2019. 9(4): p. 158-192.
[2]Carr, R.A., et al., Treatment of anastomotic recurrence after esophagectomy[J]. The Annals of thoracic surgery, 2022. 114(2): p. 418-425.
[3]Abdelhakeem, A. and M.B. Murphy, Adjuvant therapies for esophageal cancer[J]. Thoracic surgery clinics, 2022. 32(4): p. 457-465.
[4]Ilson, D.H., Adjuvant nivolumab in esophageal cancer—a new standard of care[J], Mass Medical Soc, 2021. p. 1269-1271.
[5]Lin, B., et al., Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2, PDGFRβ and FGFR1[J]. Gene, 2018. 654: p. 77-86.
[6]Shen, G., et al., Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development[J]. Journal of hematology & oncology, 2018. 11: p. 1-11.
[7]Song, F., et al., Anlotinib suppresses tumor progression via blocking the VEGFR2/PI3K/AKT cascade in intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Cell death & disease, 2020. 11(7): p. 573.
[8]Xie, C., et al., Preclinical characterization of anlotinib, a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor‐2 inhibitor[J]. Cancer science, 2018. 109(4): p. 1207-1219.
[9]Huang, J., et al., Anlotinib for previously treated advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma: A double-blind randomized phase 2 trial[J]. Cancer Med, 2021. 10(5): p. 1681-1689.
[10]Shan, Y., et al., Anlotinib enhanced penpulimab efficacy through remodeling of tumor vascular architecture and immune microenvironment in hPD-L1/hPD-1 humanized mouse model[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021. suppl.2581.
指导专家：毛伟敏教授、郭昌莹教授 编辑：小小熊
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