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酗酒，在与问题酒精使用相关的死亡中占很大比例，是发生酒精使用障碍(AUD)的最强风险因素之一。酗酒在年轻人中特别普遍，特别是在女性中，在过去的五年中，她们的饮酒率逐年增加，现在与男性的饮酒率相似或超过男性。

2024年8月28日，印第安纳大学医学院药理学与毒理学教研室David L Haggerty和Brady K Atwood在eLife上发表题为《Sex-dependent, lateralized engagement of anterior insular cortex inputs to the dorsolateral striatum in binge alcohol drinking》的论文，该研究发现前岛皮质(AIC)输入到背外侧纹状体(DLS)中编码酗酒行为的作用依赖于液体类型、性别和偏侧性。这些发现将为研究酒精驱动行为的功能回路的研究人员提供新的思路。

  • 在黑暗中饮水和饮酒的性别依赖差异

首先，作者在AIC中注射顺行腺相关病毒(AAV)，并在DLS中植入双侧视神经管，观察和记录雄性和雌性小鼠AIC投射到DLS的突触输入钙活性。然后，进行了为期6周的黑暗饮水(DID)模式，在此模式下，它们在3周内每天有0、2或4小时的饮水时间，然后再过渡到另外3周的酒精摄入。在前3周的DID实验中，动物在15次水DID实验中获得了稳定的饮水量，并且雄性和雌性的饮水量没有性别差异。在4-6周的饮酒期间，当动物从饮水过渡到酒精摄入时，小鼠在4小时的测试中消耗了类似酗酒的水平。在这个范例中，作者没有发现雄性和雌性在所有DID测试中酒精摄入量的差异。与DID的第4周相比，雄性和雌性动物在第5周和第6周的酒精摄入量都有所减少。最终，两种性别都消耗了大量的酒精，并且与下图所示的在AIC输入DLS时测量到的钙活性有关。

  • 饮水和饮酒机制的性别依赖性差异

作者还想看看这些微观结构分析是如何随着性别的不同而改变的。在饮水方面，在DID的1-3周内，在事件的数量、事件持续时间、饮水事件的潜伏期、饮水事件之间的平均饮水间隔以及饮水事件的前负荷行为方面没有性别差异。在酒精摄入方面，在DID的4-6周内，酒精事件的数量没有性别差异，但与雄性相比，雌性的酒精事件持续时间和酒精摄入次数确实减少了。随着时间的推移，这些发现进一步支持了雌性在饮酒方面可能更有效率，因此她们通过更少的时间来达到与雄性相似的酒精摄入量。雌性和雄性在不同时间表现出相同的饮酒潜伏期，但随着DID周的进展，雌性表现出增加的饮酒间隔。最后，雄性和雌性对酒精表现出相似的前负荷行为。综上所述，这些数据表明，当雄性和雌性的酒精摄入量相似时，他们达到这些摄入量的方式可能在雌性饮酒的方式以及这些消耗差异如何随着时间的推移而变化方面有所不同。

  • 饮酒期间AIC输入DLS的钙动态

为了可视化左、右DLS的AIC突触前输入的钙动力学变化，作者将钙荧光的变化与饮水和饮酒事件的开始对齐。总的来说，无论雄性还是雌性，酒精的钙活性都比水高，但在雄性中尤其如此。对钙信号动力学的更详细分析也显示了性别和液体类型对钙信号峰值振幅的差异，其中雄性对水和酒精的峰值振幅都比雌性高。作者还测量了在饮酒期间达到最大钙信号的时间和达到峰值的时间，以确定酒精或性别是否在钙信号的动力学上显示了时间依赖性的转移。有趣的是，性别与液体的相互作用表明，对于雄性来说，与饮水相比，酗酒会增加钙信号出现峰值所需的时间。而在雌性中，与饮水相比，酗酒会缩短达到峰值的时间。最后，作者使用ΔF/F值测量曲线下面积，以评估钙信号的衰减动力学。对于左侧AIC输入，AUC测量值也显示出性别和液体差异，例如，与雌性相比，雄性水和酒精测量值的AUC都增加了，这表明钙信号更大，并且在峰值出现后保持升高的时间更长。

最后，作者想确定急性饮水或酗酒是否会改变单次期间的钙动态。对于每个DID测试，作者将饮料的开始时间映射到左右AIC输入钙信号的完整记录上。然后，在所有DID测试中，作者绘制了与每个饮酒事件相关的所有饮酒时长以及发生的饮酒次数的直方图。为了比较DID测试中的短饮与长饮以及早饮与晚饮，作者计算了每个测量的四分位数范围，将这些事件分配到其各自的范围，并使用伪彩色进行比较。作者发现，不同性别或液体之间的钙信号没有差异，钙信号是不同饮酒时间的函数。在酗酒期间，雄性左侧AIC输入到DLS中的钙活性模式是显著更高的。

总结

在这里，作者展示了雄性和雌性小鼠是如何通过不同的行为策略摄入相似量的水和酒精的。这些强有力的测量结果以及由此产生的酗酒相关行为策略的性别差异需继续探索，作者希望这些数据可以作为酒精消耗模型中存在的性别差异的证据，即使动物消耗类似数量的酒精。

此外，本文中的发现有助于将作者之前关于AIC输入控制酗酒行为的研究置于情境中，例如雄性的酒精暴露降低了AIC输入的强钙活性，当通过光激活AIC到DLS投射时酗酒减少。然而，在雌性中，缺乏钙动力学紊乱可能与缺乏酒精诱导的突触可塑性变化相关。总之，随着酗酒行为的发展，利用AIC回路中的这些性别依赖性差异，可能为寻求开发新的药物疗法和治疗方式来治疗患有AUD的患者提供新思路。

https://doi.org/10.7554/eLife.96534

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