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新辅助放化疗联合PD-1单抗为局部晚期直肠癌患者提供新的治疗方案

整理丨Cassie

结直肠癌可分为错配修复功能缺陷型（dMMR）和错配修复完整型（pMMR）。dMMR患者在PD-1单抗治疗中表现出色，而pMMR患者则因其较低的免疫原性等原因，疗效有限。近年来，术前新辅助放化疗，随后进行手术切除，已成为局部晚期pMMR直肠癌的标准治疗策略，有效降低局部复发的风险，提高低位直肠癌的保肛率，有改善患者生存的趋势。

那么在此背景下，新辅助PD-1单抗联合放化疗在pMMR患者人群中能否突破治疗“瓶颈”，实现更为显著的临床获益？

日前，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授带领结直肠癌MDT团队，在国际知名医学期刊Cancer Cell（IF：48.8）发表了新辅助放化疗+PD-1单抗信迪利单抗vs单纯新辅助放化疗用于pMMR局部晚期直肠癌的随机对照临床研究结果。医学界有幸邀请到研究共同通讯作者潘志忠教授，共同第一作者陈功教授和肖巍魏教授做客“研究者说”专栏，共同聊聊研究背后的故事。

图1：研究首页截图

■新辅助放化疗联合PD-1单抗显著提高总CR率

近年来，免疫治疗在结直肠癌实体瘤中取得突破性进展，潘志忠教授介绍到：“局部晚期直肠癌的治疗策略已从传统的单纯根治性手术，逐步拓展至术前新辅助放化疗的应用，进而发展到当前的前沿实践——新辅助放化疗与免疫治疗的联合疗法。这一多元化的治疗方案，不仅拓宽了治疗选择，更激发了我们对治疗效果优化的新思考。因此，MDT团队对Capeox化疗和长程放疗联合PD-1单抗的疗效和安全性进行了探索。”

该研究共纳入134名来自中山大学肿瘤防治中心的pMMR局部晚期直肠癌患者，并进行1:1随机分组方式。对照组共67名患者，接受新辅助放化疗；试验组共67名患者，接受新辅助放化疗联合PD-1单抗。试验的主要终点为完全缓解（CR）率，包括临床完全缓解（cCR）和病理完全缓解（pCR）。

对照组和试验组分别有2名和11名患者确认达到cCR。其中照组和试验组分别有2名和9名患者选择等待观察策略，随访时间≥13.77个月，均未出现肿瘤复发或转移（图2）。

试验组中其余2名cCR患者和两组中111名非cCR患者接受手术治疗。对照组共有51名患者（91.1%）、试验组共有52名患者（91.2%）接受了低位前切除术（LAR）。两组患者的吻合口瘘发生率相似（8.9% vs 7.0%）。无患者在术后90天内死亡。

图2 11名患者接受等待观察策略

接受手术的113名患者中，对照组和试验组分别有16名和21名患者达到pCR。对照组和试验组总CR率分别为26.9%（18/67，95% CI：16.0%-37.8%）和44.8%（30/67，95% CI：32.6%-57.0%），差异显著（卡方检验p=0.031）。CR率的差异为17.9%（95% CI：2.0%-33.9%），响应比（RR）为1.667（95% CI：1.035-2.683）。

图3 对照组和试验组的CR率

■探索性分析：PD-L1 CPS高分患者获益更佳

研究进行的生物标志物探索性分析显示，PD-L1的综合阳性评分（CPS）高分直肠癌患者获益更为明显（图4），CPS≥1-3的患者可能具有更高的CR率。具体数据如下：

在CPS<2的患者中，对照组和试验组的CR率分别为40.0%（95% CI：11.9%-68.1%）和28.0%（95% CI：9.1%-46.9%），两者无显著差异（卡方检验p=0.663）。RR为0.700（95% CI：0.290-1.692）。

对于CPS≥2的患者，对照组的CR率为23.7%（95% CI：9.5%-37.8%），试验组的CR率为53.8%（95% CI：37.5%-70.2%），两者差异显著（卡方检验p=0.007）。RR为2.274（95% CI：1.198-4.314）。

针对展开的生物标志物探索性分析，肖巍魏教授认为：“直肠癌的生物标志物探索工作着重于对PD-L1表达的观察。在肠癌中PD-L1表达的疗效预测价值尚未得到强有力的证据支持，研究人员针对肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）和CPS两种评分，通过单因素分析和多因素分析，评估治疗获益。”

图4 以PD-L1 CPS＜2和CPS≥2为截断点分析结果

同时，在进一步的亚组分析中，观察到CPS高评分使免疫相关通路的激活更加显著，包括炎症反应、IL6-JAK-STAT3、TNFα-NFκB和IL2-STAT5信号通路，此外，在CPS高评分患者的肿瘤组织中有更多的免疫细胞浸润，如细胞毒性淋巴细胞、单核细胞谱系、中性粒细胞和NK细胞。

■IL2RG与PDGFA基因的过表达，或为未来突破口

利用治疗前肿瘤RNA-seq测序结果进行差异基因表达分析，通过比较试验组和对照组中非完全缓解（non-CR）与CR患者后，发现在非CR患者中与治疗抵抗相关的关键基因PDGFA与IL2RG过表达。这一现象可能与内皮细胞和CD4调节性T细胞显著增多相关。为此，肖巍魏教授做出解释：“关于IL2RG与PDGFA，目前存在可针对性的药物，可能是进一步增效的方向，后期也将对数据进一步探索分析。”

图5 耐药机制分析数据

■新辅助放化疗联合PD-1单抗安全性良好

安全性方面，在新辅助治疗期间，对照组和试验组最常见的3-4级毒性反应分别为骨髓抑制（32.8% vs 25.4%）和腹泻（6.0% vs 7.5%）。试验组中3-4级潜在免疫相关不良事件（iRAEs）包括肝酶异常（6.0%）、血清脂肪酶升高（3.0%）、皮疹（3.0%）和心肌炎（1.5%）。整体而言，新辅助放化疗联合PD-1单抗的治疗新方案安全性表现良好。

谈及此治疗方案安全性时，陈功教授强调了免疫治疗相较于传统新辅助放化疗的复杂性和不可预测性。他指出，为应对这些挑战，需采取一系列措施：

  • 第一是避免治疗相关的死亡；

  • 第二是鼓励患者参加临床研究，伦理学上严格按照GCP相关规定，并为受试者提供相应保障，如给每名患者均购买保险，在出现不良事件时补偿治疗费用；

  • 第三是选择的药物已在国内上市，并已应用一段时间；

  • 第四是研究者团队对患者进行实时监测，一旦有病情变化及时进行干预。

展望未来：直肠癌治疗迈向多模式个性化时代

研究表明，相较于传统的单纯新辅助放化疗，新辅助同步放化疗联合信迪利单抗的组合疗法显著提高了pMMR局部晚期直肠癌患者的CR率，特别是在直肠肿瘤PD-L1联合评分较高的患者群体中，这种疗法带来了更为显著的治疗获益，从而使得更多患者实现了肿瘤的显著退缩。

在总结与展望部分，针对病人的功能保证和疗效改善，陈功教授指出未来治疗方向将向多模式发展，分为两种治疗方式：

  • 一种是进行免疫治疗及新辅助放化疗后经肛门局部切除退缩的肿瘤，该治疗方案能使患者功能保留；

  • 一种是巩固型TNT模式，即先同步放化疗+巩固新辅助化疗模式，目的是使肿瘤最大化退缩，再根据情况看是否保肛。

  • 并且强调治疗方案的选择应基于患者的特征、肿瘤的位置，肿瘤分级以及基因状态，以实现个性化治疗。最终以病人为中心，以治疗目标为导向。

同时，针对pMMR局部晚期直肠癌的治疗，尚存诸多潜在的探索方向，对此潘志忠教授对未来相关领域的科研工作提出了以下几点展望：

  • 聚焦于pMMR患者群体，深入剖析免疫逃逸在低免疫原性肿瘤中的作用机制，以期揭示新的治疗靶点，为该类患者带来治疗突破；

  • 探索并鉴定能够预测pMMR患者免疫治疗效果的生物标志物，通过解析基因突变或创新方法，增强免疫治疗的疗效，为患者提供更精准的治疗策略；

  • 挖掘有效策略将pMMR“冷”肿瘤转化为免疫原性增强的“热”肿瘤，从而提升其对免疫治疗的响应率；

  • 将肠道微环境纳入研究视野，探讨其中菌群组成对免疫反应的潜在影响；

  • 高度重视免疫治疗的安全性，研究如何有效预防并妥善处理可能出现的不良事件，确保患者安全的同时，优化治疗体验；

  • 提出在pMMR患者中新辅助免疫治疗必要性的疑问，并呼吁收集更多新辅助治疗后长期生存数据，为临床决策提供坚实的数据支持。

专家简介

潘志忠教授

  • 中山大学肿瘤防治中心

  • 医学博士、主任医师、教授、博士生导师

  • 结直肠癌外科首席专家、主任导师中国医师协会腹腔镜外科医师培训基地主任中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会副主任委员中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会副主任委员广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员

  • 美国外科医师学会会员（Fellow of American College of Surgeons,FACS）

  • 中华结直肠癌MDT联盟主席

    曾任：

  • 广东省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员

  • 中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

  • 中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组组长

  • 广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员中山大学肿瘤防治中心结直肠科主任

专家简介

陈功教授

  • 主任医师，博士研究生导师

  • 中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任

    学术兼职：

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事

  • 2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员

  • 广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员

  • 2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者

  • CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长

  • CSCO结直肠癌指南专家组副组长、执笔人

  • CSCO微创外科专委会、老年肿瘤防治专委会副主任委员

  • 中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员

  • 中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员

  • 中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员

  • 第一或通讯作者发表论文：

    Dis colon&rectum,J Cancer Res Clin Oncol,Ann Oncol,Int J Colorectal Dis,BMC Cancer,Cancer,British J Cancer,Plos ONE,Chinese Journal of Cancer(Cancer Communication.),Scientific Report,Cancer Medicine,NEJM(通讯)，J Haemtology&Oncology,ImmunoOncology,Lancet Gastroenterol Hepatol

专家简介

肖巍魏 教授

  • 主任医师，研究生导师

  • 中山大学肿瘤防治中心放疗科

  • 中华医学会放疗分会胃肠学组秘书

  • 广东省抗癌协会放疗专委会青年委员会常务副主委

  • 广东省基层医药学会胃肠疾病专业委员会第一届副主任委员

  • 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会多学科诊疗专委会第一届委员会委员

  • 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青年委员会第一届委员会委员

  • 中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会第四届委员会胃癌学组委员

  • 中华医学会放射肿瘤治疗学分会第十届委员会放射生物学组成员

  • 中国肿瘤放射治疗联盟第一届放射免疫工作委员会广东分会常务委员

  • 广东省临床医学学会-肿瘤学专业委员会第一届委员

  • 广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会第一届青年委员会委员

  • 广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委

  • 广东省女医师协会放射肿瘤学专业委员会委员

  • 广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会第三届青年委员会常务委员

  • CSCO/ASTRO/ESTRO会员

审核专家：潘志忠教授、陈功教授、肖巍魏教授

责任编辑：Sheep

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