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在ESC2024现场，OCEANIC-AF研究结果出炉

房颤作为最常见的心律失常之一，影响着全球超过3300万人，并与脑卒中、血栓栓塞等心血管事件风险的显著增加密切相关[1]。非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）的问世，为房颤患者带来了更安全、便捷的抗凝治疗选择。尽管NOAC相比传统华法林已显著降低了卒中，全因死亡及ICH的发生率，但出血事件以及对出血事件的担忧与恐惧仍是临床实践中持续存在的挑战，可能导致治疗中断或未接受治疗、剂量不足、依从性下降，甚至危及患者生命。这些限制了NOAC在临床更广泛的应用。

近年来，凝血因子XI（FXI）作为抗凝治疗靶点逐渐引起临床关注，asundexian作为一种新型口服FXIa抑制剂，在前期研究中已展现出良好的安全性。在2024年9月1日欧洲心脏病学会（ESC）年会上，来自杜克大学医学中心Manesh Patel教授公布了asundexian用于房颤卒中预防的III期临床试验OCEANIC-AF的研究结果[2]，该研究结果为房颤患者的卒中管理现状和未来抗凝治疗的发展带来了更多思考。基于此，医学界特邀OCEANIC-AF 研究中国Leading PI首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授对该研究结果进行解读，并结合既往数据，探讨asundexian在未来房颤抗凝治疗中的应用前景。

OCEANIC-AF

研究开展的理论与临床依据

FXI是一种血浆丝氨酸蛋白酶酶原，在内源性凝血途径启动后通过FXIIa被激活为FXIa，此外，扩增阶段凝血酶的活化可通过正反馈进一步激活FXI。FXIa对血栓的增长与扩大起重要作用，且与既往临床应用的抗凝药物的作用靶点相比，抑制FXIa对生理性止血的影响很小，因而可能具有更高的安全性（如图1）[3]。

图1：凝血瀑布和直接XIa因子抑制剂的作用靶点

II期剂量探索研究PACIFIC-AF[4]显示，asundexian （50 mg每日一次）相较于阿哌沙班（5mg 每日两次）在出血高危房颤患者可显著降低ISTH大出血和临床相关非大出血（HR 0.33; 90% CI 0.09–0.97）。 在探索性疗效终点（心血管死亡、心梗、缺血性卒中和体循环栓塞的复合终点）的事件数方面，asundexian 50mg组和阿哌沙班组相似。 但是PACIFIC-AF 研究不足以评价asundexian抗凝疗效，因此Ⅲ期临床试验OCEANIC-AF于2022年开始启动，旨在进一步明确asundexian在房颤患者中的疗效与安全性。

2023年11月，拜耳根据独立数据监测委员会（IDMC）的建议，提前终止了OCEANIC-AF研究，因为asundexian在预防卒中和体循环栓塞方面的效果低于阿哌沙班。

ESC公布OCEANIC-AF研究结果：

asundexian疗效未达到预期，安全性特征与II期一致，既往抗凝与否或影响疗效

OCEANIC-AF是一项国际、多中心、随机、双盲、平行组、Ⅲ期临床试验。纳入18岁以上需要口服抗凝剂进行长期治疗的房颤患者，同时CHA2DS2-VASc评分≥3（男性）或≥4（女性），或CHA2DS2-VASc评分为2（男性）或3（女性）并符合至少一项补充入组条件（图2）。患者随机接受asundexian 50mg一日一次或阿哌沙班5mg一日两次（符合减量标准的为2.5mg 一日两次 ）治疗。 主要终点是卒中或体循环栓塞、ISTH（国际血栓止血学会）大出血以及卒中、体循环栓塞或ISTH大出血复合终点的时间（图3）。

图2：OCEANIC-AF研究的关键入排标准

图3：OCEANIC-AF研究流程和主要终点

在OCEANIC-AF研究中随机分配的14,810名患者（意向治疗人群）中，平均年龄为73.9岁，5214名（35.2%）为女性，2756名（18.6%）患有慢性肾病，2694名（18.2%）有既往卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）病史，2493名（16.8%）接受抗凝治疗不超过6周，平均CHA2DS2-VASc评分为4.3（图4）。

图4：OCEANIC-AF研究患者基线特征

结果显示，与阿哌沙班相比，50mg的asundexian在高风险房颤患者中预防卒中和体循环栓塞的效果较差。主要终点卒中和体循环栓塞在接受asundexian治疗的患者中发生率为1.3%（n=98/7415），而接受阿哌沙班治疗的患者中发生率为0.4%（n=26/7395），风险比（HR） [95% 置信区间（CI） ]为3.79（2.46–5.83）。下图5显示了卒中和体循环栓塞这一主要疗效终点的累积事件发生率。

图5：OCEANIC-AF研究主要疗效终点累积发生率

在OCEANIC-AF研究中，asundexian的安全性特征与PACIFIC-AF的结果一致。在安全性人群中，与阿哌沙班相比，接受asundexian治疗患者发生的ISTH大出血事件更少（53例 vs 17例）。在asundexian组中，有2573名（35%）患者出现了治疗相关的不良事件，而在阿哌沙班组中也有2569名（35%）患者出现。导致停药的治疗相关不良事件在asundexian组和阿哌沙班组中分别发生在147名（2.0%）和118名（1.6%）患者中（图6）。

图6：OCEANIC-AF研究安全性结果

另外，在提前预设的探索性亚组分析中发现，未接受抗凝治疗的患者[定义为在随机分配前接受≤6周的抗凝治疗；n=2483(17%)]相较于入组前已抗凝的患者，卒中或体循环栓塞的发生率较低（0.7% vs 0.9%），而大出血的发生率较高（0.6% vs 0.4%）。未接受抗凝治疗的人群在使用asundexian时，卒中或体循环栓塞的发生率相较于使用阿哌沙班的人群仅有小幅增加[0.8% vs 0.6%；HR（95% CI）1.42（0.54–3.73）]，而有抗凝治疗经历的人群则为1.4% vs 0.3%；HR （95% CI）4.66（2.84–7.65）。下图7显示了未接受抗凝治疗或有抗凝治疗经历的患者中，卒中或体循环栓塞这一主要疗效终点的累积事件发生率。

图7：预设的探索性分析——根据是否接受过口服抗凝药治疗分层

专家点评

▎OCEANIC-AF研究反映出当前包含NOAC在内的房颤卒中综合管理已取得了长足的进步，房颤患者长期抗凝治疗可有效预防血栓栓塞事件的发生

房颤是最常见的心律失常之一，房颤合并卒中或体循环栓塞严重影响患者生活质量，且致死率高，预后差。抗凝治疗是房颤患者预防卒中和体循环栓塞的有效手段。既往一系列国际多中心随机对照研究证实，在非瓣膜性房颤患者中，NOAC抗凝疗效不劣于或优于华法林，安全性更好，具备更高的临床净获益[5,6]。近年来，随着临床应用经验的不断积累，NOAC正逐渐取代华法林而成为房颤抗凝治疗的首选。

同时，对于房颤患者而言，综合管理的演变也进一步影响了房颤患者的疾病特征。在OCEANIC-AF中，阿哌沙班组卒中或体循环栓塞的事件发生率低于预期，年化事件发生率为1.02/100人年。OCEANIC-AF研究假设阿哌沙班的主要疗效终点（卒中或体循环栓塞）的发生率为1.6/100人年。这一假设主要基于ARISTOTLE研究（NCT00412984）[7]，其显示房颤患者使用阿哌沙班的卒中或体循环栓塞发生率为每年1.3%。而自ARISTOTLE研究完成以来，包含合并症在内的综合管理（血压优化、血糖控制、节律控制、抗凝治疗、限酒、控制体重等）已持续改善，NOACs的使用也得到了大幅提升。

既往研究提示，对于先前接受口服抗凝药（OACs）治疗且未出现不良事件或出血事件的患者，若继续该抗凝治疗，其发生卒中、体循环栓塞和出血的概率将维持在较低水平[8]，值得注意的是，在OCEANIC-AF研究中，有OAC治疗经验的患者比例达到83%，而在ARISTOTLE研究中，既往接受VKA治疗的患者比例仅为57%。这或许也是OCEANIC-AF研究阿哌沙班组卒中或体循环栓塞的事件发生率低于预期的原因之一。

▎OCEANIC-AF研究为未来FXIa抑制剂在血栓性疾病患者中的探索提供了更多思考

虽然OCEANIC-AF研究未达到研究的主要终点，但从多方面为未来FXIa抑制剂在血栓性疾病患者中的探索提供了参考。

从药物靶点来看，虽然流行病学数据表明，FXI缺乏症患者的血栓事件发生率较低。然而，与FXI缺乏症患者观察到的情况不同，药物减少/抑制FXI/FXIa活性可能不会对病理性血栓形成产生终生的多重效应。而FXI在不同性质的血栓栓塞或不同的病因指征（心源性卒中和非心源性卒中）中发挥的作用可能也存在不同。

从剂量选择来看，asundexian剂量（50 mg每日一次）在房颤患者中的应用可能过低。在PACIFIC-AF研究中，asundexian 50 mg在谷浓度下导致FXIa活性降低92%，在峰浓度下降低94%。这些结果与OCEANIC-AF的发现相似，其中asundexian 50 mg在谷浓度下导致FXIa活性降低91.9%。因此，在PACIFIC-AF和OCEANIC-AF研究之间未观察到FXIa活性差异。然而，为了有效防止病理性血栓形成，可能需要对FXIa活性进行完全或近乎完全（>99%）的抑制[2]，即通过更高剂量的asundexian实现近乎完全的FXIa抑制。一项早期的I期研究在健康志愿者中调查了asundexian的5 mg至150 mg剂量范围。数据表明，在asundexian剂量范围内（5 mg至150 mg），aPTT呈剂量依赖性增加，FXIa活性降低。在这项健康志愿者研究中，asundexian 150 mg与持续的aPTT延长相关，aPTT与基线差异的最大比率的平均值约为2[9]。

从人群选择上看，在OCEANIC-AF中，接受抗凝治疗的房颤患者被指导在开始研究药物的前一天服用最后一剂抗凝药。由其它抗凝药过渡到asundexian与卒中或血栓栓塞事件的早期增加相关，但在随机分配到阿哌沙班的患者中未明显出现这种情况。这种早期效果在未接受抗凝治疗的患者中不太明显。这些结果表明，通过凝血酶激活FXI的逃逸机制可能起着重要作用，特别是在从正在进行的口服抗凝治疗过渡到FXIa抑制剂的患者中。

在中国的临床实践中，尽管阿哌沙班未获批用于房颤卒中预防，但以利伐沙班为代表的其他NOACs积累了大量真实世界数据和使用经验，持续推动房颤卒中管理水平稳步提升。但不可否认的是，在临床实践中仍面临部分患者的治疗与指南的建议存在差异的问题，比如未按推荐的剂量用药，这一情况在老年患者中尤为突出。

因此，未来我们或许需要对不同类型血栓性疾病的患者探索不同的抗凝剂量。尤其是对安全性需求高的患者，例如有较高出血风险未接受抗凝治疗、需要联合使用抗血小板药物、存在缺血性卒中后出血转化风险、肿瘤相关高VTE发生风险的患者等等。我们也期待asundexian等FXIa抑制剂在此类更高临床需求的患者中展开探索，为患者带来更多治疗选择。

专家简介

马长生 教授

  • 主任医师、教授，博士生导师

  • 首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科中心主任

  • 现任国家心血管疾病临床医学研究中心主任

  • 北京市心血管疾病防治办公室主任

  • 首都医科大学心脏病学系主任

  • 兼任中华医学会心血管病学分会候任主任委员

  • 国家卫健委能力建设和继续教育心血管病学专家委员会主任委员

  • 国家卫健委医院管理研究所心血管介入诊疗技术培训专家委员会主任

  • 中国老年学和老年医学学会慢病远程与智能管理分会主任委员

  • Circulation副主编，PACE主编，Europace、JICE、Circulation AE、CMJ等国内外30余种学术期刊编委

  • 北京市科委心血管领域“领衔专家”

  • 享受政府特殊津贴，为“卫生部有突出贡献的中青年专家”、“北京学者”、“科技北京百名领军人才”、“北京市高层次卫生技术领军人才”、“推动北京创造的科技人物”，获“吴阶平-保罗杨森医学药学奖”
    作为课题负责人承担了国家“十五”科技攻关计划、“十一五”高技术研究发展计划（863计划）、“十二五”科技支撑计划、“十三五”重点研发专项、国家自然科学基金等省部级以上科研项目20余项

  • 发表论文900余篇（其中SCI收录243篇），主编《心律失常射频消融图谱》、《介入心脏病学》等学术专著多部，三次获得国家科技进步二等奖。

参考文献：

[1].Chugh SS, et al. Circulation. 2014 Feb 25;129(8):837-47.
[2].OCEANIC-AF Steering Committee and Investigators. N Engl J Med 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2407105
[3].Chan N, et al. Lancet. 2020 Nov 28;396(10264):1767-1776.
[4].Piccini JP, et al ; PACIFIC-AF Investigators. Lancet. 2022 Apr 9;399(10333):1383-1390.
[5].Patel MR, et al ; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91.
[6].Connolly SJ, et al ; RE-LY Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51.
[7].ARISTOTLE Committees and Investigators. N Engl J Med 2011;365:981-992.
[8].Benz, et al. Thrombosis and Haemostasis 121.04 (2021): 518-528.
[9].Thomas D, et al. J Thromb Haemost. 2021;19:2407–2416.

审批号：MA-Asun-CN-0001-1

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