人工智能，引领抗体药物研发新时代 | Diagonal Therapeutics|therapeutics|人工智能|位点|免疫|受体|抗体药物

创新是生物医药领域发展的命脉。如何将一项创新技术、一个创新靶点转换为一类创新疗法是科学界、产业界、投资界共同探讨的命题。

医药魔方《创星》栏目，根据InvestGO®独有的评分系统，筛选最值得关注的一批“创新之星”，从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度，洞悉新锐公司获资本青睐的原因，同时，也将总结同领域的全球竞争概况，辅助国内创新药同行的决策判断。

人工智能是医药行业投融资的热门赛道之一，近年来其在医药大健康领域的应用日益广泛，涵盖了蛋白质结构预测、细胞与基因疗法、精准医疗以及药物设计等多个方面。通过深度学习和大数据分析等先进技术，人工智能正在重塑医药研发的各个环节，加速新药的发现与开发，提高治疗方案的个性化程度，从而为患者带来更有效的治疗选择。

抗体领域是医药行业投融资的另一个热门赛道，这一领域的明星药物频频出现在全球药品销售额的榜首位置。阿达木单抗（修美乐）自2012年起连续11年蝉联全球销售额第一的“药王”宝座，2023年的新晋“药王”则是癌症免疫治疗“明星药物”帕博利珠单抗（K药）。根据Nature Reviews Drug Discovery统计，截至2021年，已有100种抗体药物获得FDA批准上市。尽管如此，与小分子药物不同，抗体的研发依赖动物实验和工程化改造，往往需要耗费大量的人力和物力。

来源：DOI: 10.1038/s41467-022-33004-6.

人工智能和抗体两个热门领域的碰撞产生了新的火花，使得抗体的从头设计成为可能，有望带来一场新的革命，《自然》期刊在2024年3月刊登的一篇文章中将用AI设计抗体称为“里程碑时刻 (landmark moment) ”。根据医药魔方InvestGO®数据库，Diagonal Therapeutics于2024年4月3日宣布完成1.28亿美元A轮融资，这一融资额在医药行业的早期融资中显得尤为突出。本轮融资由Atlas Venture和BVF Partners领投，所获资金将支持公司专有的技术平台和新型治疗药物管线的进一步推进。Diagonal Therapeutics的技术平台能够基于人工智能技术，开发新型激动性抗体。

来源：医药魔方InvestGO®数据库

不同于一般的抗体抑制某个靶点的生物活性，激动性抗体通过激活某个靶点及其下游信号通路来治疗疾病，由于能够激活靶点的结合位点往往是未知的，因而激动性抗体开发难度要远高于拮抗性抗体。根据公开专利显示，Diagonal Therapeutics曾开发一款靶向IL-18受体 (IL-18R) 的激动性抗体。IL-18R是一个特殊的二聚体受体，包含IL-18Rα和IL-18Rβ。当IL-18与IL-18Rα结合时，IL-18β被招募，形成复合物激活下游信号通路，下游信号通路可以激活免疫系统，增强T细胞和NK细胞的免疫功能，临床上可用重组IL-18与IL-18R结合来治疗肿瘤。

来源：公司官网

令人遗憾的是，重组IL-18的治疗效果远不及预期，这是由于IL-18会被肿瘤细胞分泌的IL-18BP (IL-18结合蛋白) 结合而失活，表现出非常强的耐药性。鉴于此，激动性抗体成为了一种新颖的解决方案，经过特殊设计的双特异性抗体能够同时结合IL-18Rα和IL-18Rβ以激活下游信号通路，而不会结合IL-18BP，也解决了工程化IL-18免疫原性较高的问题。此外，抗体的半衰期较长，可以具有比IL-18更好的药代动力学特征。

来源：WO2024086852

知易行难，抗体结合受体的不同结合位点会形成不同的空间结构，激动活性也因此不同。为了使得抗体结合IL-18R两个链时能够保持特定的空间结构，从而发挥激动活性，需要对受体的结合位点进行筛选。由于IL-18Rα和IL-18Rβ各有约10^6个抗体结合位点，因而总计有10^12种可能性，仅依靠人力难以完成。Diagonal Therapeutics采用了专有的技术平台，通过五步法来进行抗体筛选。

来源：公司官网

第一步：使用CNN和GNN等神经网络，依照NGS测序的结果，模拟出纳米抗体的三维结构。第二步：使用GNN和BiLSTM神经网络，提取出每个抗体结合区域的特征，而后使用聚类算法，可将纳米抗体分为10000簇（类），每一簇均有一个代表性的抗体结构。第三步：使用基于AlphaFold2的机器学习算法，模拟上一步得到的代表性抗体结构与IL-18Rα和IL-18Rβ的结合模型。第四步：识别多个抗体结合区域都能以相似的方式结合的某个受体上的抗原表位，而后根据结合能，找到能够结合这一表位的数百个候选抗体。第五步：使用深度学习算法设计Linker，使得抗体的两个臂能够以最好的方式连接到Fc结构域上。

来源：公司官网

除了技术层面的创新，Diagonal Therapeutics的管理团队同样引人注目。公司首席执行官Alexey A. Lugovskoy拥有超过20年的生物医药行业经验，他曾担任渤健药物研发部副主任，并且是抗体领域权威期刊《mAbs》的副编辑。Alexey A. Lugovskoy丰富的专业背景无疑为公司的技术创新和战略规划奠定了坚实的基础，据公司官网介绍，Diagonal Therapeutics目前主要推进了两个处于早期研发阶段的管线，适应症为遗传性出血性毛细血管扩张症和肺动脉高压，两种疾病都是罕见病，其中遗传性出血性毛细血管扩张症尚无疗法获批，Diagonal Therapeutics的激动性抗体可以通过调节信号通路来治疗这两种疾病。

来源：医药魔方InvestGO®数据库

值得注意的是，2024年4月23日，另一家公司Xaira Therapeutics凭借其利用人工智能技术开发抗体药物的卓越能力，成功获得了10亿美元的巨额融资。该公司通过其独有的RFdiffusion和RFantibody平台，实现了抗体药物的从头设计。结合Diagonal Therapeutics此前的融资情况，可以看出人工智能辅助抗体药物设计正成为资本极为关注的领域。我们期待这些公司在获得巨额资金支持后，能够充分利用人工智能技术，研发出新一代的创新型抗体药物，为医疗行业带来革命性的突破。

参考资料：

[1]https://www.diagonaltx.com/

[2]DOI: 10.1038/d41573-021-00079-7.

[3]DOI: 10.1038/s41467-022-33004-6.

[4]WO2024086852

[5]https://patentscope2.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2024086852

[6]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00846-7

[7]DOI：10.1101/2024.03.14.585103.

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