例例声辉丨曲拉西利引领变革：重塑III期NSCLC治疗，专注骨髓保护与化疗安全

*仅供医学专业人士阅读参考

曲拉西利联合免疫及化疗方案用于NSCLC患者的案例分享

尽管靶向治疗和免疫疗法取得了显著进展，但无论是小细胞肺癌（SCLC）还是非小细胞肺癌（NSCLC），化疗仍占据重要地位，然而其伴随而来的骨髓抑制等副作用，使治疗受限，影响患者的整体疗效和预后。中国抗癌协会化疗专业委员会公布的《中国肿瘤化疗相关骨髓抑制及临床管理现状调研报告》显示[1]，我国化疗相关骨髓抑制（CIM）发生率高达44.2%，在CIM所造成的影响方面，中性粒细胞减少导致37.3%的患者发生化疗药物剂量降低，39.1%患者则发生了化疗周期推迟。2022年7月，新型骨髓保护药物曲拉西利在中国获批上市，用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前给药，以降低CIM的发生率。近年来，曲拉西利在NSCLC领域的相关临床研究也在陆续开展，2023世界肺癌大会（WCLC） 上公布了一项随机、对照、多中心、前瞻性的II期临床试验[2]，共纳入132名未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者，旨在评估曲拉西利在与免疫检查点抑制剂（ICIs）和化疗联合应用时对NSCLC患者的骨髓保护作用，并探索曲拉西利的免疫协同作用。

本次病例分享聚焦于一位66岁男性III期NSCLC患者，通过曲拉西利联合免疫治疗及化疗的治疗方案，探讨了这一治疗模式在实际临床应用中的疗效与安全性。本病例由重庆市中医院汪宇宏教授提供，医学界肿瘤频道特邀重庆市中医院肿瘤科主任辇伟奇教授对该病例进行深入点评，旨在为临床诊疗提供宝贵的经验分享，同时为NSCLC患者的治疗策略优化提供参考与启示。

病例分享

一、基本情况

患者：梁某

性别/年龄：男/66岁

主诉：入院前10天咳嗽明显加重，咳痰、痰血，严重影响睡眠

既往史：50年吸烟史，平均20支/日，无高血压、糖尿病、冠心病病史

家族史、个人史：无特殊

二、诊断过程

PET-CT检查（2022年10月27日）：1.右肺下叶团块软组织影（4.5*3.1cm），FDG代谢增高，倾向肺癌，建议穿刺活检；2.右侧肺门及纵隔多发淋巴结肿大（头臂干后方、主动脉窗、气管隆突下方多发淋巴结肿大，较大者位于右下肺门，大小约2.0*1.4cm）FDG代谢增高。考虑右肺癌。

行胸腔镜下右肺下叶楔形切除术及胸膜粘连烙断术（院外手术，2022年10月27日），术后病理结果：浸润性癌，伴坏死，结合形态学及免疫表型符合鳞状细胞癌，呈低分化，切缘无癌。

免疫组化：35BH11（弱+），CK7（－），TTF-1（-），CK5/6（+）， P40（+）， P63（+），NUT（－），SMARCA4（+），INI-1（+），EBER-ISH（－），Ki-67（约80%+）。

术后病理诊断：右肺鳞癌，pT2bN3M0 IIIB期

肺癌基因检测（2022年10月29日）：NFE2L2、TP53、PIK3CA、SOX2、MTAP、CDKN2A、PTEN、FAS基因突变。

PD-L1免疫组化：肿瘤比例评分（TPS）50%，免疫比例评分（IPS）40%

三、术后复发及进一步诊疗

患者术后未行进一步治疗，直至2023年2月因咳嗽加重10天再次就诊。

体格检查：KPS：80分， NRS：1分。全身浅表淋巴结无肿大。右侧侧胸壁可见2条手术瘢痕（2 cm，4 cm），愈合可，胸廓未见异常，胸骨无压痛，乳房正常对称。右肺呼吸音稍低。呼吸运动未见异常，肋间隙未见异常，语颤未见异常。叩诊清音，呼吸规整，左肺呼吸音清晰，双侧肺未闻及干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。心脏及腹部查体未见明显异常。双下肢无水肿。

肿瘤标志物检测（2023年2月24日）：糖类抗原CA50：39.240 U/ml，CYFRA21-1：23.330 ng/mL

PET-CT检查（2023年2月28日）：1.右肺下叶部分缺如伴多发吻合器影，术区软组织增多，邻近胸膜增厚粘连，代谢增高，考虑右肺下叶术后改变，请结合临床，建议密切复查。2.右肺门、纵隔（1、2、4、5、6、7区）及右侧膈肌角旁多发淋巴结，代谢增高，考虑转移（邻近右斜裂胸膜受侵可能），较大者位于右下肺门区并多发融合，大小约33*22mm。3.左侧肾上腺低密度结节，代谢增高，倾向良性病变，腺瘤可能。

结合病检及影像学检查，诊断为右肺鳞癌，pT2bN3M0 IIIB期，纵隔淋巴结继发恶性肿瘤。

多学科会诊（MDT）：1. 胸外科无手术指征；2. 放疗医师评估后考虑淋巴结范围较广，建议行辅助化疗后再次评估放疗指征。

治疗方案：化疗前予以足量曲拉西利进行骨髓保护，随后免疫治疗（舒格利单抗1200mg）和TP方案化疗（白蛋白紫杉醇450mg+顺铂60mgd1-d2）作为一线治疗方案。

图1. 2023年2月28日PET-CT检查结果

四、治疗过程

患者共接受4周期治疗，每周期前两天使用曲拉西利400mg进行骨髓保护，随后接受免疫治疗和化疗。曲拉西利均为足剂量使用（患者体表面积1.693m2），治疗期间，患者仅出现1度骨髓抑制和1度消化道反应，未观察到其他严重不良反应。

五、疗效评估

治疗2周期后，患者病灶部分缓解（PR），4周期后病情稳定（SD）。化疗期间血象变化均在正常值范围内。

图2. 右肺门病灶截面图

基线（左）、2周期（中）、4周期（右）

图3. 右肺下叶病灶截面图

基线（左）、2周期（中）、4周期（右）

图4. 纵隔截面图

基线（左）、2周期（中）、4周期（右）

图5. 化疗期间白细胞变化

图6. 化疗期间中性粒细胞变化

图7. 化疗期间血红蛋白变化

图8. 化疗期间血小板变化

病例总结

该例为66岁男性NSCLC患者，具有50年吸烟史，平均每天20支。因咳嗽加重、咳痰和痰血症状就诊，PET-CT检查提示右肺下叶团块软组织影，FDG代谢增高，考虑肺癌。经胸腔镜手术切除并确诊为低分化鳞状细胞癌（pT2bN3M0 IIIB期）。患者术后未进行进一步治疗，直至3个月后因咳嗽加重再次就诊。结合病检及影像学检查，诊断为右肺鳞癌，纵隔淋巴结继发恶性肿瘤。经MDT会诊，决定化疗前予以足量曲拉西利进行骨髓保护，随后免疫治疗（舒格利单抗）和TP方案化疗（白蛋白紫杉醇+顺铂）作为一线治疗的方案。治疗2周期后，患者病灶达到PR，4周期后达到SD。化疗期间血象变化均在正常值范围内，显示出曲拉西利在保护骨髓功能方面的优势及获益。

专家点评

辇伟奇教授：曲拉西利作为骨髓保护先锋的安心之选，守护化疗之旅

本例患者是III期不可手术切除NSCLC，因此治疗上考虑序贯放化疗为主的综合治疗，抗肿瘤治疗周期长，患者发生骨髓抑制风险高，相关研究证实，接受放化疗的NSCLC患者中，骨髓抑制总体发生率可达40-70%[3-6]。自曲拉西利被纳入《中国临床肿瘤学会小细胞肺癌诊疗指南（2022年版）》后，便获得了广泛推荐与认可[7]。在G1T28系列的02、03、05三项临床研究的汇总分析中[8]，曲拉西利的联合化疗使用与对照组相比，显著降低了SCLC患者中严重中性粒细胞减少症的发生率（11.4% vs 52.9%，P<0.0001），以及中性粒细胞缺乏伴发热（FN）（3.3% vs 9.2%，P=0.089）、3/4级贫血（20.3% vs 31.9%，P=0.028）、3/4级血小板减少（19.5% vs 36.1%，P=0.0067）。这些结果表明，曲拉西利不仅能全面保护骨髓免受化疗的负面影响，而且不会增加患者不良反应的风险，为临床治疗提供了一种新的安全有效的策略。本例患者在化疗前接受足剂量的曲拉西利保护骨髓，在全部抗肿瘤治疗周期，仅出现轻微的1度骨髓抑制，化疗药物剂量无调整且周期无延迟，显示了曲拉西利在该例NSCLC患者中的良好骨髓保护效果，保证了化疗的顺利进行。相比传统治疗方法，曲拉西利在化疗前进行用药，其作用机制也更接近骨髓抑制发生的源头。曲拉西利可以暂时让造血干细胞/祖细胞停止增殖，停滞在细胞周期的G1期，使细胞处于休眠状态，使得化疗药物免于对休眠状态造血干细胞/祖细胞的杀伤。另外，在整个化疗期间，该患者的血液指标变化均维持在正常范围内，进一步证实了曲拉西利在保护骨髓方面的优势及获益。

针对CIM，传统治疗方法往往是在CIM发生后通过治疗干预来缓解症状，而无法真正实现对骨髓的“保护”。曲拉西利的出现填补了这一临床空白。作为一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，曲拉西利能够保护骨髓中的造血干细胞和祖细胞免受化疗药物的损伤，从而降低骨髓抑制的发生率，改善患者对化疗的耐受性，并且不会增加化疗的安全风险，显示出了全面的骨髓保护作用，为患者提供了全新的治疗选择，显著提升了患者的治疗体验。

曲拉西利与免疫治疗的联合应用在该病例中同样显示出了潜在协同效应。PD-L1免疫组化结果显示TPS为50%，IPS为40%，提示患者可能从免疫治疗中获得显著的临床获益。患者在接受了4个周期的治疗后，病灶由2个治疗周期的PR达到SD。认为曲拉西利可通过其独特的免疫调节机制，促进肿瘤微环境中的T细胞亚群增殖，进而增强免疫治疗效果[9]。这一 发现为免疫联合治疗提供了新策略，尤其是在 PD-L1高表达的患者中，曲拉西利的加入可能进一步提高治疗效果。

展望

曲拉西利联合免疫及化疗的治疗方案为晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。曲拉西利不仅在本病例中展现了显著的骨髓保护效果，而且其在免疫联合治疗中的潜力也令人鼓舞。随着临床研究的深入，我们期待曲拉西利的最佳应用剂量、时机以及与其他药物的相互作用将得到明确，这将进一步优化治疗方案。同时，我们相信曲拉西利在不同基因突变背景下的疗效将得到更多临床数据的支持，从而拓宽其在肿瘤治疗中的应用范围。随着更多临床数据的积累，也期待曲拉西利能在肿瘤治疗领域发挥更大的作用，为患者带来更长的生存期和更高质量的生活。

病例点评专家简介

辇伟奇 教授

• 重庆市中医院肿瘤科主任，主任医师

• 重庆市中医院Ⅰ期临床试验研究室负责人

• 重庆市医学领军人才

• 重庆市医学会精准医疗与分子诊断分会主任委员

• 重庆抗癌协会肿瘤标志物专委会主任委员

• 中国抗癌协会中西整合控瘤新药研究专委会副主任委员

• 世界中联肿瘤经方治疗研究专委会副主任委员

• 中国中西医结合学会肿瘤专委会委员

病例作者简介

汪宇宏

教授 副主任医师

• 重庆市抗癌协会肿瘤标志物专委会常务委员

• 重庆市抗癌协会肿瘤介入专业委员会青年委员

• 重庆市中西医结合学会介入治疗专委会委员重庆市中西医结合学会肿瘤介入与微创专委会常务委员

• 毕业于重庆医科大学，从事肿瘤内科临床诊疗工作20余年。参研省部级课题多项，发表论文10余篇

• 擅长肺癌，肝癌，乳腺癌及消化系统肿瘤的诊治，尤其对肿瘤病理诊断、分子靶向治疗及肿瘤微创介入诊疗有较丰富的临床经验

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参考文献：

[1]《中国肿瘤化疗相关骨髓抑制及临床管理现状调研报告（2023年）》

[2]Y. Wang，et al. Trilaciclib Prior to Chemotherapy Plus Tislelizumab as 1L Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Presented at 2023 WCLC. EP11.04-01.

[3]Auperin, A., Le Pechoux, C., Rolland, E., et al. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28(13), 2181-2190.

[4]Langer, C. J., Manola, J., Bernardo, P., et al. Journal of the National Cancer Institute. 2002; 94(3), 173-181.

[5]Fossella, F., Pereira, J. R., von Pawel, J., et al. Journal of Clinical Oncology. 2003; 21(16), 3016-3024.

[6]Albain, K. S., Crowley, J. J., Turrisi, A. T., et al. Journal of Clinical Oncology. 2002; 20(16), 3454-3460.

[7]2022CSCO小细胞肺癌诊疗指南.

[8]Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Clin Lung Cancer. 2021;22(5):449-460.

[9]Lai, Anne Y et al. Journal for immunotherapy of cancer vol. 8,2 (2020): e000847.

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