VOL 3410
2024年6月底，英国科学家公布了全球首例在患者头骨植入设备治疗癫痫的试验结果。
实验对象是一名叫作奥兰·诺尔森（Oran Knowlson）的13岁男孩，患有一种称为Lennox-Gastaut综合征（LGS）的难治性癫痫症。去年10月他接受颅骨植入脑深部电刺激(Deep Brain Stimulation, DBS)设备后，白天他的癫痫发作减少了80%。
这是继马斯克的脑机接口公司把芯片植入患者大脑，使其拥有了“的能力后，又一个通过直接在头部植入设备解决脑神经相关疾病的尝试。
该设备名叫“Picostim”，是英国Bioinduction公司生产的一种针对头部的、适应昼夜节律与运动变化的神经刺激器。
该公司声称这是一种“新型、侵入性较小、自给式颅脑起搏器”。2021年6月，该设备完成首次头骨植入，用于治疗帕金森病。本次试验是该设备首次应用于儿童期难治性癫痫。
作为一名LGS患者，奥兰同时也被诊断为自闭症合并ADHD。但DBS目前并未被批准直接用于自闭症的治疗，但与自闭相关的难治性强迫症、耐药性癫痫、自伤行为和自我攻击行为中，进行过相关的临床试验。
植入颅骨的Picostim神经刺激器（neurostimulator）
图源：10.1016/j.expneurol.2022.113977
植入设备后，癫痫减少了80%
奥兰在3岁时被诊断出患有LGS，这是一种常在学龄前发作的癫痫性脑病，发作形式多样且频繁，一般药物难以控制。
从那时候开始，他每天都会癫痫发作数十次甚至上百次。奥兰的妈妈贾斯廷（Justine）接受BBC采访时表示，奥兰曾有一系列不同的癫痫发作，包括倒在地上、剧烈摇晃和失去知觉，有时他甚至会停止呼吸，需要紧急药物来复苏他。
“它夺走了他所有的童年”，贾斯廷说，“我有一个相当聪明的三岁孩子，在他开始癫痫发作后的几个月内，他迅速恶化，并失去了很多技能。”
奥兰的这些情况，非常符合由伦敦大学学院领衔的“儿童适应性脑深部电刺激治疗癫痫试验”（Children's Adaptive Deep Brain Stimulation for Epilepsy Trial，CADET），并顺利成为该项目预实验（pilot study）的入组对象。
Picostim植入头骨示意图
2023年10月，奥兰在英国伦敦大奥蒙德街医院完成了设备植入。据BBC报道，手术进行了大约8个小时。除了两个电极插入奥兰的大脑深处，直到它们到达丘脑之外，还在奥兰的头骨中嵌入了一个3.5厘米见方，0.6厘米厚的神经刺激器。
这也是这项试验相比之前用DBS治疗难治性癫痫最大的不同之处。在大多数手术中，神经刺激器都会被安装在胸部，其中植入的电线会沿着颈部延伸到大脑。
这会带来两个问题，一是导线可能因为运动等原因断裂，二是因为植入的距离较长，时间长了也会逐渐被腐蚀。因此，传统的胸部植入方式，可能每隔3-5年就需要做一次更换手术。
而奥兰植入头骨的设备，可以通过改造后的头戴式耳机进行充电，在减少侵入性的同时，还可以边充电边看视频、听音乐。
该项目的负责人，伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所马丁·蒂斯德尔（Martin Tisdall）表示，这大大降低了手术后感染、设备故障等潜在的并发风险。
头骨植入和胸部植入设备的比较
“这项研究有望让我们确定深部脑刺激是否是这种严重癫痫的有效治疗方法，并且我们还在研究一种新型的设备，这种设备对儿童特别有用，因为植入物在颅骨中，而不是在胸部。”
作为首个参与试验的LGS患者，奥兰在手术结束一个月后，第一次打开了头顶的神经刺激器。在日常生活中，他几乎感受不到神经刺激器的存在，但使用半年以来，他白天的癫痫发作次数减少了80%。
根据该试验的设计，除了奥兰，还将有3名入组患儿会参与预实验，进一步验证颅骨植入设备和DBS刺激丘脑在治疗儿童期难治性癫痫中的作用。
而根据试验设计，在经过半年的开机期以后，奥兰将进入“持续的临床护理”阶段，这个阶段中，研究人员将根据临床评估的测试结果，调整对应的刺激参数，以达到“适应性DBS”的效果。
这也是该试验的主要目的：即不仅要对难治性癫痫有效，还要在刺激方面逐渐达到可控。如果这个目标实现，奥兰的癫痫也许也可以实现按需使用DBS治疗。
奥兰可以在看电视的时候为植入设备充电
癫痫儿童能很快用DBS治疗吗？
奥兰参加的CADET是目前为数不多针对儿童期难治性癫痫进行设备开发和验证的试验，但距离商用还有很长的距离。
目前，DBS并不是医疗机构用来治疗癫痫的常规疗法，在很多国家和地区，它的应用也受到严格限制。
比如在美国，虽然FDA已批准并为伴有局灶性发作的成人提供ANT DBS（作用于丘脑前核的DBS），但DBS只能作为标签外用药，提供给伴有药物难治性癫痫或全面性发作的儿童或成人。英国则仅批准为伴有局灶性药物难治性癫痫的成人提供DBS。
更重要的是，这些已经批准可以应用的DBS设备，大多数是以成年人为对象设计的，使用方法类似前述的胸部植入。而作用的脑区也没有统一的结论，丘脑前核 (ANT) DBS 可以用来治疗成人局灶性癫痫发作，而在全身性癫痫发作患者的 DBS 病例报告中，丘脑中心正中核(CMT) 已成为最常见的大脑目标。
CADET项目的主要负责人之一罗里·派珀（Rory J Piper）2022年曾在《柳叶刀儿童与青少年健康》上发表题为《儿童神经刺激装置：经验教训》的文章，呼吁针对儿童的颅内神经刺激疗法开发适宜性的设备。
“儿童不仅仅是小大人。”但目前市面上的大多数神经刺激设备都是为成人设计的，后来才改用于儿童。因此，这些设备无法满足儿童的需求。
为此，罗里等人提出了适应于儿童的DBS设备设计原则，具体包括：在儿童成长过程中依然坚固耐用、终生不坏、避免感染、非侵入性充电、能够提供适应性和个性化治疗、可远程编程，并得到儿童和家长的信任。
理想的儿童DBS设备设计原则
这一理念也贯穿到了奥兰参与的试验中。除了将神经刺激模块做得更小之外，更重要的是也要考虑儿童的情况，不需要他们经常到医院随访——这意味着远程的监控和操作变得非常重要。
为此，团队在Picostim系统的基础上，开发了名为“动态神经调节器 Mark 1 （DyNeuMo Mk-1）”的系统，探索应用“自适应算法”，以期实现根据临床相关的生理特征自动调整刺激来改善治疗。目前，该团队主要依靠的是昼夜节律与惯性传感来进行调整。
自适应算法的几个关键参数：昼夜节律、运动和步态、生物电信号
“我们很高兴能够建立证据基础来证明深部脑刺激治疗小儿难治性癫痫的能力，并希望在未来几年它将成为我们可以提供的标准治疗方法。 ”
DBS能应用于自闭症吗？
2018年9月，美国《科学》杂志转载了一篇科学记者英格丽·维克格伦（Ingrid Wickelgren）撰写的题为《脑部刺激植入物能否治疗某些重度自闭症？》的文章。
英格丽在这篇稿子里讲了一位名为贝基·奥黛特（Becky Audette），今年已37岁的女子的故事。
贝基在7岁的时候被诊断为重度自闭症，目前的功能相当于一个4岁的孩子。
大约在2009年时，贝基的妈妈帕梅拉·皮尔斯（Pamela Peirce）为她选择了DBS来治疗她的自闭症。当时她的医生说，“据我所知，这种疗法从未在自闭症患者中尝试过。”
当时，贝基有严重的强迫症，有明显的自伤行为，有时候还表现出抽动秽语综合征的病征。2009年2月，美国食品和药物管理局（FDA）批准使用DBS治疗强迫症，这让皮尔斯和医生决定也冒险一试。
在经历了多次手术，前后用了大概5年左右的时间，期间多次出现诸如脑区选择不对、电极位置偏移、植入的电极断裂、神经刺激模块没电等多种状况，贝基的情况也随之时好时坏。但DBS终究还是让贝基的强迫症表现、自伤和自残行为得到了缓解。
2013年，贝基被证实是因为EHMT1基因缺失导致患上了一种名为克莱夫斯特拉综合征（Kleefstra syndrome）的罕见病，其表现是智力障碍、肌肉张力弱，通常还伴有自闭症。
但基因检测并未提供任何线索来说明为什么DBS对她的自闭症有帮助。
贝基的案例并不是孤例。意大利国家卫生服务中心心理健康部的几位研究人员回顾了将DBS用于自闭症的13项研究，一共至少有16名自闭症患者接受过DBS治疗。
他们发现，DBS在自闭症患者中使用的科学研究主要集中在难治性强迫症、耐药性癫痫 (DRE)、自伤行为和自我攻击行为上。
他们对各项研究进行综合比较后发现，DBS目前仅用于治疗自闭症患者的合并症，比如前述有严重癫痫的奥兰，对自闭症核心症状起作用的“仅偶尔有报道。”
在文章的末尾，他们认为，“DBS可能是改善与自闭症的共患病，尤其是致残性共患病症状的有效手段，有利于提升这类自闭症人群的生活质量。但是，该领域仍需更多深入的研究。”
在英格丽2018年那篇采访中，皮尔斯对贝基的未来也充满了担心：“我知道它（DBS）还在起作用，但她已经31岁了，我想她正在衰老，我不知道它的效果是否会一直持续下去。”
参考资料：
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2.Clinical trial using new device to treat children with epilepsy [EB/OL].2024-07-05. https://www.kch.nhs.uk/news/clinical-trial-using-new-device-to-treat-children-with-epilepsy/
3.Children's Adaptive Deep Brain Stimulation for Epilepsy Trial (CADET): Pilot (CADET Pilot) [EB/OL].2023-06-07. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05437393
4.CADET project [EB/OL]. https://www.ucl.ac.uk/child-health/research/developmental-neurosciences/cadet-project
5.Zamora M, Toth R, Morgante F, et al. DyNeuMo Mk-1: Design and pilot validation of an investigational motion-adaptive neurostimulator with integrated chronotherapy. Exp Neurol. 2022;351:113977. doi:10.1016/j.expneurol.2022.113977
6.Piper RJ, Ibrahim GM, Tisdall MM. Deep Brain Stimulation for Children with Generalized Epilepsy. Neurosurg Clin N Am. 2024;35(1):17-25. doi:10.1016/j.nec.2023.09.002
7.Piper RJ, Fleming J, Valentín A, Kaliakatsos M, Tisdall MM. Neurostimulation devices for children: lessons learned. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6(6):359-361. doi:10.1016/S2352-4642(22)00123-7
8.Marini S, D'Agostino L, Ciamarra C, Gentile A. Deep brain stimulation for autism spectrum disorder. World J Psychiatry. 2023;13(5):174-181. doi:10.5498/wjp.v13.i5.174
Wickelgren I. Can brain-stimulating implants treat some severe cases of autism? Science. https://doi.org/10.1126/science.aav4012
整理丨十七人
编辑丨王相明
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