在肿瘤发生过程中，癌细胞发生遗传和表观遗传改变，导致转录和代谢过程被广泛重编程。此类变化助长了不受控制的细胞增殖和其他促肿瘤特征。然而，这些过程的大规模失调也可能给癌细胞带来新的依赖性和脆弱性。在某些情况下，这些相互平衡的促肿瘤和应激特征是由相同的致癌改变引起的。MYC是一个突出的致癌基因例子，它在从DNA复制到能量代谢的多个细胞过程中诱导应激，被用于抗癌治疗。MYC的扩增和/或过度激活发生在20%至40%的人类恶性肿瘤中，并且与不良预后有关。作为转录因子，MYC通过诱导或抑制基因表达程序来调节其许多促肿瘤功能。致癌MYC激活还被证明可在许多疾病环境中提高总RNA和蛋白质产量，以满足细胞生长和增殖的代谢需求。虽然MYC驱动的细胞RNA产量增加赋予癌细胞增殖优势，但如此广泛的RNA合成增加也可能给细胞带来负担。例如，MYC驱动的癌症通过增加从头核苷酸生物合成途径的表达来支持转录增加的代谢需求。而相比之下，人们对这种升高的RNA合成如何被RNA降解途径抵消以及这如何影响处理RNA分解产物的下游分解代谢途径知之甚少。
近日，来自美国贝勒医学院的Thomas F. Westbrook教授在Cancer Discovery杂志上发表文章MYC Induces Oncogenic Stress through RNA Decay and Ribonucleotide Catabolism in Breast Cancer。本研究发现RNA降解和下游核糖核苷酸分解代谢是MYC诱导癌细胞死亡的一种新机制。结合遗传学和代谢组学，发现MYC通过细胞质核酸外切体降解RNA，导致细胞毒性RNA分解代谢物和活性氧物质的积累。值得注意的是，一些肿瘤会发生核酸外切体突变从而消除MYC诱导的细胞死亡。此外，嘌呤补救作为一种补偿途径，可减轻MYC诱导的核苷酸分解代谢，而嘌呤补救抑制剂可抑制MYC+肿瘤进展。这些数据表明MYC诱导的RNA降解促使致癌应激，是一种潜在有前景的肿瘤治疗新手段。
为了研究在MYC驱动的肿瘤中MYC对于核糖核苷酸分解代谢的影响，研究团队利用多组学手段分析了61种原发性乳腺癌中核糖核苷酸代谢水平以及MYC表达水平，结果表明在MYC高表达的乳腺癌中其核糖核苷酸含量相较于MYC低表达的乳腺癌中有显著提高。为了进一步验证该结论，研究团队构建了可诱导表达MYC的人乳腺上皮细胞系。在经过诱导表达MYC后，其多种核糖核苷酸分解代谢产物相较于未诱导表达MYC条件下显著升高；同时从组学层面也获得了验证。随后，为了深入理解MYC在RNA合成与降解过程中发挥的功能，研究团队利用EU掺入法以及放线菌素D处理，发现MYC可促进RNA合成；同时也可以加快RNA的降解。为了进一步探究MYC促进RNA降解的潜在机制，研究团队在可诱导表达MYC的人乳腺上皮细胞系中进行了RNAi库筛选，经筛选发现细胞质核酸外切体通路因子 （例如催化亚基DIS3L） 高度参与其中。紧接着通过DIS3L敲低验证发现，相较于空白对照组，敲低DIS3L可显著降低RNA降解速率；同时降低细胞的死亡率 （即提高了细胞存活率） 。该结果暗示其核糖核苷酸分解代谢产物对于肿瘤细胞来说是有毒性的。基于该发现，研究团队深入揭示乳腺癌细胞中存在DIS3L的突变 （例如R412C、G786S和D486N等） ，通过体外验证发现上述DIS3L突变均属于功能失活，从而削弱了MYC诱导的细胞死亡。由于在细胞正常的核糖核苷酸代谢中，其参与嘌呤补救的酶HPRT1负调其代谢。基于该线索，研究团队发现在MYC高表达情况下，敲低HPRT1可以显著促进肿瘤细胞死亡；而在MYC低表达或不表达情况下并无差异。与此同时，通过大量乳腺癌患者中细胞组学分析验证发现MYC高表达情况下其HPRT1表达也相对较高。由此该结果暗示抑制HPRT1可能成为一种肿瘤治疗新策略。紧接着，研究团队利用HPRT1抑制剂6-MP在多种体外和体内模型中测试了6-MP的抗肿瘤活性，发现其在MYC依赖型的肿瘤中展现出很好的抗肿瘤药效。而基于6-MP本身药物的局限性 （例如毒性问题） ，研究团队开发了一款新的HPRT1抑制剂aza-ANP （DA-XV-55） ，结果表明其具有更好的抗肿瘤活性。
综上所述，MYC是导致预后不良的癌症最常见的致癌因素，但一直难以获得治疗抑制。本研究发现MYC+癌症存在一种新的弱点，即MYC通过过量的RNA降解诱导细胞死亡。基于此，加剧下游核糖核苷酸分解代谢的治疗方法为TNBC （三阴性乳腺癌） 和其他MYC驱动的癌症提供了一种治疗上可行的新方案。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0649
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