如果你经常看派派，想必你对雷帕霉素已经不陌生啦！
“本职工作”是抑制肾移植患者排异反应和抗A的雷帕霉素，不仅能延长多种生物的寿命，局部应用还能改善皮肤衰老、减少皱纹和下垂[1; 2]。有不少生物极客与医生教授率先在自身尝试，纷纷表示身体变得轻盈、健康，心情也好了！
但面对雷帕霉素如此可观的抗衰效果，大部分人只能眼馋——它的安全性和有效性还没有验证，我们怎么能放心呢？
那么，雷帕霉素的副作用如何？究竟该使用什么剂量，什么年龄使用才能够使雷帕霉素的延寿效果最大化？伦敦大学学院的这项研究就将雷帕霉素的以上问题一一进行了探究[3]！
雷帕霉素虽强，但吃下后容易被肠道的细菌代谢而大大削弱药效。
为了克服这一问题，研究者采用了脂质体技术，将雷帕霉素“包裹”在脂质体的纳米外壳中，保护雷帕霉素顺利“躲过”肠道菌群，真正提高了药物的吸收利用[4]。
研究者首先简单摸索了雷帕霉素剂量对效果的影响，设置了4种雷帕霉素剂量，根据它们之间的数量关系代称以“1×”，“2×”，“4×”，“10×”（如下表）。
表：雷帕霉素的剂量分组情况
研究者从线虫的成年期第4天起每2天给药一次，直到成年期第8天改为每4天给药一次。结果表明，2倍的雷帕霉素使平均寿命显著延长了16.1%，而最大寿命延长了21.9%！
相比之下，4倍并没有显著改变寿命，而10倍雷帕霉素却缩短了线虫12.1%的平均寿命！
图注：不同剂量的雷帕霉素对寿命的影响
既然从成年期开始使用雷帕霉素就有了如此显著的延寿效果，更早使用雷帕霉素效果岂不是会更好？
有研究表明，在发育过程中使用雷帕霉素可以延长果蝇和小鼠的寿命[5; 6]；但也有研究在晚年使用雷帕霉素使得雄性和雌性小鼠的寿命分别延长了9%和13%[1]。于是，研究者开始探讨雷帕霉素的最佳使用阶段。
在发育阶段，对比成年期的效果，2倍雷帕霉素使线虫的平均寿命少量增加了2.0~7.2%，但并不显著，而10倍的雷帕霉素治疗也并没有延长寿命。
图注：在线虫的发育时期和成年时期使用雷帕霉素对寿命的影响
这令研究者对使用雷帕霉素“越早越好”的设想产生了怀疑，马上又在线虫的“中老年”阶段开展了更细致的探究。
在排除了因衰老而下降的摄食率的影响后，研究者选用2倍剂量的雷帕霉素测试在不同年龄(成年后第4、第5、第8和第16天)使用的延寿效果。
事实果然和之前的设想相反！相比成年期的第4、第5天开始使用，第8天和第16天开始反而能让线虫活得更久，平均寿命分别多延长了8.5%和4.5%。
图注：在线虫成年期的不同时间开始给药对寿命的影响
值得注意的是，虽然第16天开始干预的延寿效果回落，但实际上活到16天的线虫本身就不多——在使用雷帕霉素之前就“归西”的线虫，我雷帕霉素可不背锅！
研究者剔除了早亡的线虫并重新计算：从第16天开始使用雷帕霉素组的平均寿命增加了17.0%！所以说，晚一些使用雷帕霉素，反而有了更大的延寿效果！
除了会影响线虫的寿命，雷帕霉素对线虫身体的衰老也有调节作用。与人的衰老一样，线虫衰老也会出现一系列的退行症状，如进食能力下降，胃肠功能减退，蛋白质紊乱，生育能力下降等[3]。
研究者对这一些变化展开了研究，但结果并不乐观：雷帕霉素减少了线虫的子宫肿瘤，却没有改善其他指标，甚至还加重了胃肠功能和代谢的问题。
是的，在使用雷帕霉素获得一点甜头的同时，我们总要付出一些代价，那就是副作用。例如，有研究表明，雷帕霉素在延长小鼠寿命的同时，却会带来白内障、睾丸萎缩、葡萄糖不耐等等副作用[7]。
图注：雷帕霉素对线虫的衰老表型的影响
以上出现的胃肠功能和代谢问题也是尝到雷帕霉素延寿“甜头”同时其他的“代价”。
不仅如此，研究者还发现，在早期发育阶段，2倍剂量和10倍剂量的雷帕霉素在120h内显著减少了线虫38.6%和46.5%的体积。也就是说，早期使用雷帕霉素会抑制线虫的生长发育。
图注：不同年龄使用雷帕霉素对线虫体积的影响
并且，雷帕霉素还抑制了线虫的生育能力，2倍剂量和10倍剂量的雷帕霉素下，线虫后代总数分别减少了13.4%和26.7%。
图注：在秀丽隐杆线虫的发育阶段使用雷帕霉素，后代总数减少
果然是药三分毒呀！雷帕霉素抑制了线虫的生长和生殖，高剂量下甚至还会折寿。那么，如果使用吸收率高、副作用更低的类似物也得到如此振奋人心的延寿效果，是不是就能替代雷帕霉素，规避一些副作用和风险？
研究者派出了溶解度更高的雷帕霉素衍生物——依维莫司和替西莫司。实验中，三种药物都使用了2倍的最佳剂量，在成年期的第8天开始施用。
然而结果并不如意，在对比实验中，雷帕霉素正常发挥，显著延长了线虫15%的寿命，而替西莫司只延长了13.9%，效果略逊于雷帕霉素。
相比之下，依维莫司只延长了可怜的6.8%寿命，给理论上可能效果更有潜力的衍生物“拖了后腿”。
图注：雷帕霉素及衍生物（依维莫司和替西莫司）对线虫寿命的影响
所以，它们虽然都能够延长寿命，但还是不敌雷帕霉素效果显著。果然，雷帕霉素才是无可替代的“抗衰”真神！
不过，如果想要自行服用雷帕霉素，派派就要泼个冷水了：目前关于雷帕霉素用于抗衰老的安全性和耐受性研究仍未有明确的结果，因此，如果真的要服用，也请多加留意以下几个方面：
剂量
根据一项对自行服用雷帕霉素人群的调查[8]，在他们之中，6mg/周是最常见的剂量，而每周最低剂量为1mg，最高则为男性每周20mg，女性每周14mg。
服用时间
长时间连续服用雷帕霉素更容易出现副作用。有研究表明，间歇性服用雷帕霉素（如每周一次）可能具有类似的延寿效果，且副作用更小。
副作用
自行服用雷帕霉素最常见的副作用就是口腔溃疡。此外，还有焦虑、腹痛、恶心、头晕，严重还会导致肾功能损伤、高甘油三酯血症、高血糖等等。
此外，因为雷帕霉素的免疫抑制作用，服用时就更要注意呼吸道、皮肤、真菌和尿路等感染的发生，若出现感染应及时就医和使用抗生素。
以上是派派整理的一些小建议，但在决定服用雷帕霉素之前，请务必咨询专业医生或药师的意见哦！
作者张艾涵博士点评
感谢TIMEPIE的精彩稿件，关于雷帕霉素在延寿方面的讨论涉及了一些重要的发现和观点。作为研究的主要作者，我想特别强调以下几点：
使用时机的重要性
我们的研究表明，雷帕霉素并不是越早使用越好。这一发现挑战了传统的“越早干预越好”的观点，提示了在抗衰老治疗中精确选择干预时机的重要性。我们提出了两种可能的解释：一是早期使用可能导致机体对雷帕霉素的耐药性建立，从而降低其长期效果；二是雷帕霉素可能在某些阶段更有效地作为mTOR信号的开关，调节细胞代谢和生长，从而延长寿命。
脂质体技术的应用
我们在研究中采用了脂质体递送技术，这显著增加了雷帕霉素的靶向性，同时减少了肠道细菌对药物的代谢。这一改进不仅提高了药物的稳定性，还增强了其延寿效果。这一创新性应用是我们研究中的一个重要亮点。
副作用的考虑
尽管雷帕霉素在延寿方面表现出色，但也伴随着胃肠功能紊乱和生殖能力下降等副作用。这提醒我们，在考虑其临床应用时，必须认真评估其潜在的风险。
TIMEPIE的稿件很好地传达了我们研究的核心发现和其背后的科学逻辑。我希望这些信息能帮助大家更好地理解雷帕霉素在抗衰老中的潜力和局限性。
[本文标题为《Characterization of effects of mTOR inhibitors on aging in C. elegans》，发表在期刊《Journals Of Gerontology Series A-biological Sciences And Medical Sciences》上。通讯作者为伦敦大学学院David Gems教授，第一作者为伦敦大学学院张艾涵博士。这项工作得到了威康信托基金研究者奖(215574/Z/19/Z)的支持]
—— TIMEPIE ——
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