*仅供医学专业人士阅读参考

ALK+晚期NSCLC，北京协和医院成功案例分享！

近年来，靶向治疗的发展引领了晚期肺癌治疗策略的重大变革，从以往依赖传统的放化疗为基础的治疗模式，逐步演进为如今以基因改变为指导的精准靶向治疗时代。靶向药物的研发也如火如荼，使得EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、MET和HER2等成为可靶向治疗的药物靶点。其中，针对ALK融合/重排（ALK+）的ALK-TKI已有三代药物上市，新一代药物不断超越前一代的抗肿瘤疗效。

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，备受关注的CROWN研究发布了5年数据[1]，第三代ALK-TKI洛拉替尼强大的抗肿瘤活性给60%以上的晚期患者带来了超过5年的生存获益，目前已毋庸置疑成为ALK+晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的首选方案。在《2024中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南》[2]中，洛拉替尼获得“Ⅰ级优选推荐”，表明洛拉替尼一线治疗的卓越疗效和安全性已得到国内专家的广泛认可。

本期“临床实战荟”将分享一例55岁ALK+晚期NSCLC患者的诊疗经过。该患者一线接受洛拉替尼治疗后，咳嗽和胸痛的症状明显缓解，疗效评估持续PR（部分缓解），至今无进展生存期（PFS）已达25个月。同时，患者在整个治疗过程中安全性良好，生活质量显著提升。该病例由北京协和医院斯晓燕教授提供，同时邀请北京协和医院张力教授进行点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息：男，55岁

简要病史：

·2021年9月，患者开始咳嗽

·2022年5月，患者咳嗽加重

·2022年7月，查PET-CT示：左肺上叶占位伴双肺癌性淋巴管炎可能

·2022年7月，左颈部淋巴穿刺活检：粘液腺癌；基因检测：EML4-ALK融合

图1. 2022年7月PET-CT

临床诊断：左上肺腺癌（cT3N3M1a，IVA期，ALK+）

二、治疗经过

自2022年7月22日起，患者一线开始服用洛拉替尼（100mg qd）治疗。患者用药后，咳嗽和胸痛的症状明显缓解，体力也逐渐恢复。到2024年9月的末次随访，患者的PFS已达25个月，且获益仍在持续。

治疗期间的不良事件（AE）管理：

·2022年12月6日：总胆固醇 6.36mmol/L，1级、甘油三酯4.70 mmol/L，2级；给予瑞舒托伐他汀钙片和依折麦布片治疗。

·2023年3月23日：总胆固醇 7.14mmol/L，1级、甘油三酯10.9 mmol/L，3级；给予瑞舒托伐他汀钙片、依折麦布片和非诺贝特片治疗。

三、疗效评估

·洛拉替尼治疗后的影像学变化：

图2. 洛拉替尼治疗（24天、4.5个月、8个月）后的影像学变化图

图3. 洛拉替尼治疗21.5个月后的影像学变化图

患者在治疗期间，定期接受胸部CT复查（见图2）。在开始服用洛拉替尼后约一个月（第24天），CT影像显示，与基线相比，部分病灶已开始吸收，密度变淡，疗效评估：部分缓解（PR）。在治疗4.5个月后，肺部病灶明显缩小，肿瘤状况得到进一步改善。治疗8个月后，肿瘤继续 缩小，疗效评估：持续PR。治疗21.5个月后（2024年5月12日），疗效评估：持续PR。

四、病例总结

患者为55岁男性，诊断为左上肺腺癌（IVA期，ALK+）。自2022年7月起，患者一线治疗服用洛拉替尼（100mg qd），症状得到明显缓解，影像学评估显示肺部病灶逐渐缩小，疗效评估：持续PR。至2024年9月，PFS已达25个月，洛拉替尼给此患者带来了显著的生存获益。在治疗过程中，虽然出现了一些不良反应（总胆固醇和甘油三酯升高），但通过及时干预和处理，高脂血症得到了控制，也确保了患者的治疗安全。

专家点评

在晚期NSCLC患者中，约有69%的患者携带可靶向治疗的驱动基因突变，而ALK+在NSCLC患者中约占3%-7% [3] ，尽管第一代和第二代ALK-TKI取得了一定的疗效，但仍有待提高。在不断改进优化药物结构的基础上，各方面性能优异的三代ALK-TKI终于诞生。洛拉替尼作为全球首个获批上市的三代ALK-TKI药物，独特小分子大环酰胺结构赋予其更强的抗肿瘤活性和更广的抗ALK突变谱，更重要的是，洛拉替尼具有优秀的血脑屏障穿透性，能有效阻遏脑转移的发生，延长ALK+晚期NSCLC患者的颅内进展时间[4-7]。

洛拉替尼的III期临床试验CROWN研究[1]公布的60.2个月的随访数据结果显示，由盲态独立审评中心（BICR）评估的洛拉替尼组中位 PFS 尚未达到，5年的PFS率高达60%。对于意向治疗（ITT）人群（无论患者伴或未伴脑转移），洛拉替尼组的客观缓解率（ORR）都高达81%。尤其值得关注的是，在114例基线无脑转移的患者中，洛拉替尼组仅有4例在前16个月出现颅内进展，2-5年内无新增脑转移病例，无颅内进展率均为96%。这些数据强有力地证明了洛拉替尼的缩瘤效果和颅内疗效，能有效延缓/阻遏ALK+晚期NSCLC患者脑转移的发生，临床获益趋势更佳。上述案例中的患者，一线用药至今已25个月，疗效持续PR，肿瘤也还在逐步缩小，没有任何病灶转移/增大的趋势，亦未见颅内进展。患者的症状得到极大地改善，生活质量明显提高，与CROWN研究的结果一致。

在安全性方面，CROWN研究[1]数据显示了洛拉替尼在5年随访过程中，未出现新的安全性信号，总体安全性可控且停药率较低。具体而言，洛拉替尼因治疗相关不良事件（AE）导致停药的概率低至5%，中位治疗持续时间长达57.0个月，表现其良好的耐受性。尤为重要的是，对于需要因AE调整剂量的患者，其PFS和无颅内进展的获益与未调整剂量的患者一致。高脂血症作为洛拉替尼是最常见的不良反应，多为1-2级，可通过降脂药的治疗得到有效控制，较少导致剂量中断（8%）、减量（3.8%）或永久停药（1%）[8-9]。考虑到肿瘤本身、抗肿瘤治疗以及患者年龄等多重因素均可能导致血脂异常[10-11]，CROWN研究进一步证实洛拉替尼相关的高脂血症并未增加心血管AE的发生率，两组患者在5年后的心血管AE发生率均为28%[1]。另外，在中国人群中，中枢神经系统（CNS）AE的发生率仅为6.4%，显著低于全球数据。上述案例中的患者在接受洛拉替尼治疗期间，就展现出了良好安全性，没有出现CNS AE，虽然出现了总胆固醇和甘油三酯升高，但通过及时干预和处理，高脂血症得到了有效控制。由于抗肿瘤治疗通常需要长期用药，洛拉替尼的优异安全性为患者的长期治疗提供了坚实保障，更有助于患者用药安全管理。

随着洛拉替尼在临床实践中的广泛应用，CROWN研究将持续追踪洛拉替尼的一线用药在ALK+晚期NSCLC患者中更长期的疗效和安全性。此外，针对洛拉替尼与其他ALK-TKI药物的联合治疗、耐药机制等方面的研究也将是未来的重要研究方向。随着更多数据的积累和研究的深入，洛拉替尼将为ALK+晚期NSCLC患者带来更多获益。

张力 教授

  • 北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士研究生导师、知名教授

  • 2015年，作为第五完成人荣获“国家科技进步一等奖”

  • 2017年，荣获中华医学会呼吸病分会“杰出呼吸学术贡献奖”

  • 获得中国药促会，2019年“独墅湖杯”医药创新“最具影响力药物临床研究领军人物奖”

  • 2020.01.22获得天津市科学技术进步奖一等奖

  • 2020.07.25获得中国抗癌协会科技奖二等奖

  • 多次获得院医疗成果奖

  • 《Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences》副主编（SCI 1.46）

  • 中华医学会肺癌学组成员

  • 中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席

  • 中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会主委

  • 北京医学奖励基金会脑转移专委会副主任委员

  • CACA肿瘤微环境专委会常务委员

  • CSCO肿瘤心脏病学专家委员会常务委员

  • 中国胸部肿瘤研究协作组（GACT/CTONG）成员

  • 中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专委会常务委员

  • 中国呼吸肿瘤协作组委员

  • 中国交叉科学学会委员

  • 中国呼吸杂志第六届编辑委员会委员

  • 中国肺癌杂志编辑委员会委员

  • 国际呼吸杂志第六届编辑委员会委员

  • 中华医学会《中华临床医师杂志（电子版）》专家委员会

  • 中国非公立医疗机构协会物联网医疗专业委员会常务委员

  • 中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员

  • 北京肿瘤防治研究会/绿茵沙龙肿瘤研究协作组委员

斯晓燕 医师

  • 医学博士

  • 北京协和医院呼吸内科副主任医师

  • 毕业于北京协和医学院八年制临床医学专业

  • 2015年在美国Emory大学做访问学者

  • 掌握呼吸内科常见疾病的诊治，目前主要研究方向为肺癌的诊治，参与多个肺癌新药的临床研究。在肺小结节诊治，肺癌靶向治疗、化疗、免疫治疗，肺癌脏器转移、并发症处理方面有丰富的临床经验。

  • 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员

  • 中国肺癌防治联盟预防委员会、全程管理委员会、青年委员会委员

精彩资讯等你来

参考文献：

[1]Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 in press. doi:10.1200/JCO.24.00581.

[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会．中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌诊疗指南［M］.北京:人民卫生出版社，2024

[3]Xue X, Asuquo I, Hong L, et al. Catalog of lung cancer gene mutations among Chinese patients. Front Oncol, 2020, 10: 1251. doi: 10.3389/ fonc.2020.01251

[4] Basit S, Ashraf Z, Lee K, et al. First macrocyclic 3rd-generation ALK inhibitor for treatment of ALK/ROS1 cancer: Clinical and designing strategy update of lorlatinib[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 134: 348-356.

[5]Yoda S, Lin J J, Lawrence M S, et al. Sequential ALK inhibitors can select for lorlatinib-resistant compound ALK mutations in ALK-positive lung cancer[J]. Cancer discovery, 2018, 8(6): 714-729.

[6]Wang L, Wang W. Safety and efficacy of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in non‑small cell lung cancer[J]. Oncology Reports, 2021, 45(1): 13-28.

[7]Johnson TW, et al. J Med Chem . 2014 Jun 12;57(11):4720-44.

[8]洛拉替尼说明书.核准日期2022年4月27日.

[9]Liu G, et al. Lung Cancer. 2024 Mar 15:191:107535.

[10]McGee K, et al. J Oncol Pharm Pract. 2021 Dec;27(8):2010-2013.

[11]中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会专家组. 中华肿瘤杂志. 2021;43(10):1043-1053.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点