前言
2024年世界肺癌大会（WCLC）已在美国圣迭戈盛大开幕，这场医学盛会汇聚了肺癌领域的最新成果，展现了科学家们对抗疾病的坚定信念与热忱。本次会议中，德曲妥珠单抗、Disitamab vedotin以及GQ1005等多款人表皮生长因子受体2（HER2）抗体偶联药物（ADC）同台亮相，为HER2变异非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗注入了新的活力。
其中，德曲妥珠单抗作为新型ADC药物研发赛道的佼佼者，其DESTINY-Lung03研究结果在本次WCLC上首次亮相，为HER2过表达晚期NSCLC的临床应用提供了新的循证依据。医脉通特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授，分享本次大会中DESTINY-Lung03研究的最新数据，并深入探讨德曲妥珠单抗在肺癌治疗领域的前沿研究方向，助力肺癌患者抗癌之路。
德曲妥珠单抗为HER2阳性NSCLC人群带来新的治疗选择
HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在细胞增殖、分化、迁移和凋亡中发挥重要作用，当其功能失调时易发生癌变1。HER2阳性包括基因突变、扩增和蛋白过表达，在肺癌中的发生率分别为1%~4%、2%~5%和10%~15%，是NSCLC的主要驱动因素之一，与不良预后密切相关2,3。目前，国内针对HER2阳性NSCLC的治疗主要参考驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗方案，通常一线治疗采用含铂化疗±免疫或抗血管治疗4。然而，传统化疗对HER2阳性NSCLC的疗效有限，并且伴随严重的不良反应；此外，HER2阳性NSCLC患者并未在化疗联合免疫或化疗联合抗血管治疗中显著获益1。
近年来，抗HER2靶向治疗在NSCLC领域也进行了初步探索，主要包括抗HER2单克隆抗体、泛HER的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物以及ADC药物。然而，与HER2阳性乳腺癌相比，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单克隆抗体在HER2阳性NSCLC中的疗效有限1。此外，泛HER-TKI肿瘤应答率低，或甚至无应答，同时伴随显著的不良反应5。ADC药物由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势，实现了对癌细胞的精准高效打击，为HER2阳性NSCLC患者提供了新的治疗选择。新一代HER2 ADC代表药物德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC后线治疗中的疗效已经得到验证，相关适应症已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准4，但其在患者数量较多的HER2过表达人群中的疗效仍有待更多循证医学证据。
DESTINY-Lung03研究为HER2过表达NSCLC治疗再添新证
目前，德曲妥珠单抗已在HER2过表达NSCLC的初步探索中显示出良好的疗效。Ⅱ期DESTINY-Lung01研究表明，德曲妥珠单抗单药治疗（5.4mg/kg）在接受过大量前线治疗的不可切除/转移性HER2过表达NSCLC患者中的客观缓解率（ORR）为34.1%，在HER2过表达(IHC 3+)的患者中，疗效更为显著, ORR达到52.9%6。基于这一数据，德曲妥珠单抗已经获得FDA批准用于治疗HER2过表达（IHC 3+）晚期经治实体瘤（包括NSCLC）。
为进一步探索德曲妥珠单抗在HER2过表达（≥25%肿瘤细胞IHC2+或3+）人群中的疗效，研究者开展了DESTINY-Lung03研究。这是一项开放标签、多中心、1b期、分阶段的研究，旨在通过剂量递增（第1部分）和剂量扩大（第2部分）来评估德曲妥珠单抗在HER2过表达患者的后线及一线治疗中的应用潜力。
本次WCLC会议报告了DESTINY-Lung03研究第1部分中德曲妥珠单抗5.4mg/kg单药治疗局部晚期或转移性HER2过表达NSCLC患者的疗效和安全性，为这类患者的治疗提供了新的循证医学证据6。
图1 DESTINY-Lung03研究设计
截至2024年4月1日，共有36例既往经1-2种前线治疗的HER2过表达NSCLC患者接受了德曲妥珠单抗5.4mg/kg的治疗。德曲妥珠单抗的总治疗中位持续时间为7.2个月，随访的中位持续时间为14.9个月。结果显示，使用德曲妥珠单抗治疗的ORR为44.4%（95%CI 27.9%，61.9%），12周的疾病控制率（DCR）为77.8%(95%CI 60.9, 89.9)，中位缓解持续时间（DOR）为11个月（95%CI 5.5，16.7）。中位无进展生存期（PFS）为8.2个月（95%CI 6.7，11.1），中位总体生存期（OS）为17.1个月（95%CI 11.6，23.8）。德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC患者中彰显出巨大的治疗潜力。
图2 DESTINY-Lung03研究PFS、OS
进一步的探索性分析发现，德曲妥珠单抗在HER2过表达（IHC 3+和IHC 2+）NSCLC中具有良好的活性，包括既往有或没有EGFR TKI治疗的患者。其中，HER2 IHC 3+组（n=16）/ HER2 IHC 2+组（n=20）的ORR为56.3%/35.0%；12周DCR为81.3%/75.0%；中位DOR为12.5个月/6.6个月；中位PFS为6.9个月/8.2个月；中位OS为16.4个月/17.1个月。
图3 按HER2 IHC状态和既往EGFR TKI暴露的疗效结果
此外，德曲妥珠单抗的安全性表现良好，未发现新的安全信号，安全性特征与已知的特征一致。最常见的≥3级不良事件为贫血、疲乏、恶心和中性粒细胞减少。
图4 DESTINY-Lung03研究安全性
在接受德曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性HER2过表达NSCLC患者中，44.4%实现了完全或部分缓解，77.8%的病情得到了有效控制。此外，患者的生存时间明显延长，中位PFS为8.2个月，中位OS达到17.1个月。这些数据表明，德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC患者中展现出了良好的治疗效果。我们也期待DESTINY-Lung03研究第2部分能够进一步验证德曲妥珠单抗在一线治疗中的疗效，为患者带来更多希望与选择。
从后线到一线，HER2阳性NSCLC研究全面开花
目前，DESTINY-Lung系列研究已经取得了丰硕的研究结果，德曲妥珠单抗在经治HER2阳性NSCLC患者显示出卓越的疗效和良好的安全，并逐步向初治人群拓展。DESTINY-Lung03研究将进一步探索德曲妥珠单抗联合度伐利尤单抗和化疗在一线治疗HER2过表达NSCLC患者中的疗效，有望为初治人群带来更优的治疗选择。此外，另一项I期临床研究DS8201-A-U106评估了德曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗在未接受过免疫治疗和抗HER2治疗的HER2过表达及HER2突变NSCLC患者中的疗效和安全性，有望解答HER2 ADC+免疫治疗的“双强联合”能否取得更优疗效。更令人期待的是目前正在开展中的大型III期DESTINY-Lung04临床研究（NCT05048797），该研究旨在探索德曲妥珠单抗在HER2突变不可切除、局部晚期/转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗效果，预计2027年完成。
与此同时，其他类型的ADC药物，如Disitamab vedotin、GQ1005；以及新型TKI，如Zongertinib、BAY2927088等也在积极研究中，随着研究的深入，有望进一步丰富HER2阳性患者的治疗选择，提高患者获益。
小结
本次WCLC会议中，DESTINY-Lung03研究不仅展示了德曲妥珠单抗单药在经治HER2过表达局部晚期或转移性NSCLC中的显著疗效，也为HER2 ADC药物在HER2阳性NSCLC的后续探索与应用提供了新的循证医学支持。如今，HER2阳性NSCLC已逐步进入精准诊疗时代，我们期待这一领域的治疗能迈向更加精确和高效的新纪元。同时，我们也期待更多研究数据的披露，以拓宽NSCLC领域抗HER2治疗的受益人群，帮助更多患者切实感受ADC药物带来的治疗获益！
专家简介
- 于雁 教授 -
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 内科教研室主任 博士生导师
中国临床肿瘤学会(csco) 理事
黑龙江省抗癌协会常务 理事
黑龙江省医学发展基金 理事
黑龙江省医学会理事会 理事
中国抗癌协会化疗专业委员会 常委中国临床
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会 常委
中国医促进会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会 常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会 常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会 常委
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会 主任委员
黑龙江省医学会癌症姑息息治疗委员会 主任委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员
黑龙江省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 候任主任委员
中华转移性肿瘤杂志 编委
中国肿瘤临床与康复杂志 编委
参考文献：
1. 任晨怡,等.HER2阳性非小细胞肺癌诊断及治疗进展[J].中国肺癌杂志.2023;26(4):291-302.
2. Zhang S, et al. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.
3. 斯锦棐,等.HER2基因突变晚期非小细胞肺癌治疗进展[J].肿瘤药学.2023;13(4):395-406.
4. 中国临床肿瘤学会(CSCO). 非小细胞肺癌诊疗指南2024.
5. Uy NF, et al. Cancers (Basel). 2022 Aug 27;14(17):4155.
6. J.C-H. Yang,et al.Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-Averexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024WCLC.OA16.05
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编辑：Myka
审校：Felicia
排版：Yian
执行：Uni
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