编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2023年7月JOURNALOF HEPATOLOGY（Q1,IF25.7）杂志发表了一篇基于个体参与者数据的meta分析，深入探讨了抗凝治疗对肝硬化门静脉血栓患者全因死亡率、生存率及出血等结局的影响。结果显示，抗凝治疗可降低全因死亡率和肝脏相关死亡率、显著地提高患者生存期、可增加非门脉高压相关性出血风险，提示肝硬化PVT患者无论血栓严重程度如何，可从长期抗凝治疗中获益，但需平衡潜在获益与出血风险。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.02.023

摘要

背景及目的：既往的Meta分析表明，抗凝治疗对肝硬化患者门静脉血栓再通安全有效，但这种获益是否能转化为生存率的提高尚未知晓。本研究为一项基于个体参与者数据（IPD）的Meta分析，以评估抗凝对肝硬化门静脉血栓患者全因死亡率的影响。方法：在本项IPD Meta分析中，从PubMed、Embase和Cochrane数据库中选取在肝硬化门静脉血栓患者中比较抗凝治疗与未抗凝的研究（截至2020年6月）（PROSPERO编号：CRD42020140026），并向作者获取IPD信息。主要结局为抗凝对全因死亡率的影响，通过基于竞争风险模型的一步法Meta分析进行评估，竞争事件为肝移植。模型根据临床相关混杂因素进行校正，多水平混合效应logistic回归模型用于确定抗凝对再通的影响。结果：本研究最终纳入了5项研究中500位患者的个人数据，其中205人（41%）接受了抗凝治疗，295人未接受抗凝治疗。抗凝治疗可降低全因死亡率（校正HR 0.59；95% CI: 0.49-0.70），且独立于血栓严重程度及血栓再通情况。抗凝治疗对全因死亡率的影响与肝脏相关死亡率的降低一致。抗凝治疗组的再通率更高（校正HR 3.45；95% CI: 2.22-5.36），非门静脉高压相关出血率也明显升高。结论：抗凝治疗可降低肝硬化门静脉血栓患者的全因死亡率，与再通情况无关，但同时会增加非门静脉高压相关出血风险。

前言

静脉血栓形成（PVT）已被证实是肝硬化病程中的常见并发症之一，总发病率可达13.9%，并随着病情严重程度的增加而增加，肝硬化患者的PVT年发病率为 10.4%。PVT对肝硬化进展和急性并发症的影响尚存争议。除导致急性静脉曲张出血外，PVT会加重5天治疗失败率和6周死亡率。研究发现，部分或完全PVT对肝功能失代偿或患者生存期并无影响，一项针对肝硬化患者PVT发生率的大型前瞻性研究未能显示PVT与肝硬化进展之间存在关联。一些研究中，肝硬化PVT患者的抗凝治疗与肝脏相关预后和生存率的改善有关，但另一些研究结果则不然。大多数研究都认为抗凝治疗能够安全有效地再通PVT。一些研究中，仅在再通的患者中观察到抗凝对预后的有利影响，但在另一些研究中，抗凝对预后的有利影响与PVT是否再通无关。使用低分子肝素（LMWH）预防PVT可减少肝功能失代偿和死亡率，表明抗凝治疗可产生门静脉再通以外的优势。

现有争议很大程度上是因为大多数探索抗凝对肝硬化PVT患者预后影响的研究都是观察性的，组间比较由于定义、纳入标准、治疗时间和随访时间等方面存在异质性而受到限制。目前也缺乏能够校正患者特征和自发性再通等混杂影响的随机对照试验（RCT）。目前已有几项Meta分析尝试探索研究中的变异性，但关于死亡率的结论受限于观察性横断面设计、未将肝移植作为竞争事件考虑在内、以及仅汇总对相关混杂因素作有限校正的数据。因此，临床决策在很大程度上仍然依赖于专家意见。

为了克服上述局限性，本研究基于个体参与者数据（IPD）Meta分析对肝硬化PVT患者行抗凝治疗与未抗凝进行比较，以期能够通过时间依赖分析方法研究抗凝对存活率的影响，并将移植的竞争效应考虑在内，以及在校正临床相关预后因素后预估上述影响。本研究的主要目的是探讨抗凝对肝硬化PVT患者总生存期的影响，其次进一步探索抗凝在PV再通中的有效性和安全性。

1.研究方法

本研究收集符合纳排标准文献中的患者IPD，比较抗凝治疗与未抗凝在改善肝硬化PVT患者总生存率和再通率方面的有效性差异。通过文献检索并与各纳入的研究作者取得联系共同合作开展本研究。本研究已在国际系统综述注册平台PROSPERO上完成注册（注册号CRD42020140026），并按照PRISMA指南进行报告。

1.1检索策略

检索时间从建库至2020年6月。检索词包括门静脉、静脉血栓形成、门静脉血栓、抗凝和肝硬化，并查阅纳入研究的参考文献列表及相关出版物作为补充。

1.2文献识别和筛选

两名研究者（AG和LT）独立筛选所有检出文献的题目和摘要，以确定符合纳排标准的研究。

纳入标准：（1）研究人群为暴露或未暴露于维生素K拮抗剂 (VKAs)和/或LMWH抗凝治疗的PVT患者；（2）研究结局为PV再通率和死亡率；（3）研究类型为RCT及队列研究；（4）仅限于以英语、西班牙语、法语、意大利语或德语发表的研究。

排除标准：（1）研究人群为非肝硬化PVT患者、肝移植PVT患者、或术后发生PVT的研究；（2）使用经颈静脉肝内门体分流术、溶栓或直接口服抗凝剂（DOACs）的研究。

1.3数据提取

两名研究者（AG和LT）独立提取数据并评价纳入研究的质量。如有异议，可与第三位研究者（AA或JZ）讨论解决。通过与各研究通讯作者联系获得所有研究人群的IPD信息。利用已发表文献报告检查每项研究原始数据集的完整性和主要分析结果的一致性，并与作者联系进行修正。

本研究要求作者提供患者层面的以下变量：患者特征（年龄、性别、肝硬化病因）、实验室检查（肌酐、胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、国际标准化比值、血小板计数）、Child-Pugh评分及分级、终末期肝病（MELD）评分模型、肝硬化并发症（腹水、脑病、门脉高压性出血）、静脉曲张出血预防、PVT特征（严重程度、位置）、抗栓治疗（类型、持续时间、血栓再通情况、不良事件）、随访时间、肝移植或死亡日期。资料不足的患者被排除在分析之外。

1.4质量评价

纳入文献的偏倚风险由两名研究者（AGL，DC）使用非随机对照试验研究偏倚风险评价量表（ROBINS-I量表）进行评估，如有异议，由第3位研究者（JZ或AA）解决。

1.5结局和定义

本研究采用所纳入的研究关于PVT的定义，即根据腹部成像记录，由于静脉内存在固体物导致内脏系统任何部位静脉血管全部或部分管腔内缺乏血流。PVT严重程度分为部分性或完全性。PVT位置分为三类：静脉主干，未累及或累及其分支、肝内静脉和肠系膜静脉。

主要终点为全因死亡率。次要终点为血管再通和出血事件。外周血管再通定义为血栓的厚度或长度有所改善，有（部分再通）或无残留成分（完全再通）。

1.6统计分析

根据数据分布情况，采用Pearson卡方检验、Student t 检验或Mann-Whitney U检验来评估抗凝组与未抗凝组之间基线特征的差异。基于Fine-Gray扩展模型的一步法IPD Meta分析评估抗凝治疗对全因死亡率的影响。竞争事件为肝移植。该模型采用三明治方差估计来平衡研究内部的相关性。死亡或移植时间分别按PVT发生日期与死亡或移植日期之间的差值计算。模型根据临床标准选择协变量进行校正。协变量的选择标准不基于单因素分析，以避免过度校正，所选变量为：诊断年龄、肝硬化病因（酒精性、病毒性或其他）、肝硬化严重程度（MELD、Child-Pugh分级 [A 或 B/C]）、血栓严重程度（部分性或完全性）和位置（肠系膜、肝内或肝静脉主干）、使用β-受体阻滞剂预防静脉曲张破裂出血。为评估统计异质性，本研究采用共享伽马脆弱性参数拟合全因死亡率的比例危险模型，计算中位危险比作为研究间异质性的估计值。采用竞争风险分析的累积发病率曲线来估算抗凝组和未抗凝组在1年、2年和6年的死亡风险。本研究计算为避免一例死亡而需要进行抗凝治疗的人数，即绝对风险降低的倒数。根据血栓严重程度和再通率进行亚组分析，以评估抗凝治疗的效果。

敏感性分析包括：（1）两步法IPD Meta分析，即在每项研究中均拟合上述竞争风险模型，采用由方差逆加权的随机效应模型估计亚风险比；（2）剔除高偏倚风险的研究；（3）为确定纳入研究不存在偏倚风险，对所有可用研究（包括缺乏个体数据的研究）进行了汇总数据（aggregate data）Meta分析。异质性均采用I2评估。采用多水平混合效应logistic回归模型评估了抗凝对血栓再通的影响，并对与主要结局分析相同的协变量进行了调整。

2.结果

2.1文献筛选过程

本研究共纳入5篇文献，文献筛选过程见图1。

图1.文献筛选过程

2.2文献评价

表1总结了5篇纳入研究的基本特征。所有研究均纳入了PVT患者，并排除了肿瘤性PVT患者或肝外恶性肿瘤患者。PVT的诊断日期均定义为首次腹部影像发现血栓日期。所有研究均为两个研究组，即抗凝组（LMWH 和/或 VKAs）和未抗凝组。有4项研究先后使用了LMWH 和 VKAs，但未报告转换时间。Chen 等人的研究抗凝组仅使用了 VKAs。所有研究的抗凝治疗均在 PVT 诊断后开始，中位治疗时间为 9 个月（7-13 个月）。中位随访时间从1.7 个月到 44 个月不等。

表 1. 纳入研究基本特征

各研究对PVT严重程度的定义不同。在两项研究中，当阻塞至无血流通过时，定义为完全PVT，反之则为部分PVT。另两项研究中，当阻塞超过90%和75%时，定义为完全PVT。1项研究未定义为完全或部分PVT。3项研究均认为，当血栓的厚度或长度减少25%至50%，即为部分再通；当阻塞血管无血栓时，即为完全再通。其余两项研究未定义再通。PVT诊断和随访主要基于多普勒超声检查（表1）。

在PVT位置方面，两项研究只纳入了门静脉主干血栓形成的患者，其他三项研究同时纳入了15%-25%肝内门静脉分支血栓形成的患者（表 2）。在其中两项研究中，孤立性肠系膜上静脉血栓形成患者仅占1.5%-5%。

表 2. 门静脉血栓形成特征

2.3证据质量评价

表3总结了每项研究的偏倚风险。除 Scheiner 等人的研究被评为高偏倚风险外，其余研究存在中度偏倚风险。因为本研究为IPD Meta分析，可对具有预后意义的协变量进行校正，因此，所有研究的混杂因素偏倚都为低风险。

表 3. 基于ROBINS-I 量表的风险偏倚评估结果

2.4个体参与者数据Meta分析

表4和表S3-7分别列出了本Meta分析和五项纳入研究的患者基线特征。5病例因数据不足被排除，最终构建含500例患者的IPD数据库。抗凝组为205人（41%），非抗凝组295 人。2组在年龄、性别和肝硬化病因学方面相似。非抗凝组患者的Child-Pugh及MELD评分、胆红素水平更高，提示肝硬化严重程度更高。抗凝组中使用β-受体阻滞剂预防静脉曲张出血的患者人数更多，但无统计学意义。两组患者静脉血栓严重程度和位置相似（表4）。两组患者近45%患者血栓完全形成，约80%患者门静脉主干受血栓影响。两组中，肝内静脉分支孤立血栓形成的患者均占15%。

表4. 纳入研究患者门静脉血栓的基线特征

2.5主要结局：全因死亡率

抗凝组（26.9个月；95% CI 16.3-48.7）和非抗凝组（26.6个月；95% CI 17.3-63.5）的中位随访时间相似。在随访期间，共有161名患者死亡，其中抗凝组51人（24.9%），非抗凝组115人（39.1%）。抗凝组肝脏相关死亡率也较低（9.3% vs 20.3%）（表5）。抗凝组未达到中位生存时间，非抗凝组的中位生存时间为64.9个月（95% CI 14.5-129.4）。各组在不同时间段的生存概率见表S8。1年、2年和5年内为避免1例死亡需要治疗的人数分别为18.83（95% CI 18.81-18.85）、12.56（95% CI 12.52-12.56） 和 6.80（ 95% CI 6.67-6.93）。

表5.研究结果的粗略分析

在校正混杂因素（年龄、病因、MELD、PVT严重程度和位置、使用β-受体阻滞剂）后，以肝移植为竞争事件的全因死亡率的竞争风险分析表明，与不抗凝相比，抗凝能显著降低全因死亡（校正后子分布风险比 [aSHR] 0.59；95% CI 0.49-0.70）（图2）。最终的多变量竞争风险模型见表S9。

在敏感性分析中，用 Child-Pugh 代替 MELD 进行校正后，抗凝对全因死亡率的影响仍具有统计学意义（根据 Child-Pugh 评分校正，aSHR 0.56；95% CI 0.46-0.67；根据 Child-Pugh A级vs B/C级校正，aSHR 0.54；95% CI 0.44-0.68）。使用两步法Meta分析进行敏感性分析，结果与主要结局相同，由于一项研究抗凝组未发生事件从而未纳入分析，导致点估计值略高、置信区间更宽（aSHR 0.66; 95% CI 0.42-1.03）（图 S1），但同样不存在异质性（I20.0%）。进一步排除高偏倚风险研究后，仍未改变总体结局（aSHR 0.58；95% CI 0.48-0.69）。

无论 PVT 严重程度和再通情况如何，抗凝对全因死亡率的影响相似（图 3）。继续探索抗凝时间与存活率之间的关系发现，治疗时间越长，死亡风险越低（aSHR 0.97；95% CI 0.95-0.99/月，根据 MELD 校正）。

图2.竞争风险分析估计全因死亡率累积发生率

图3.根据 PVT 严重程度和再通情况进行抗凝对全因死亡率竞争风险影响的亚组分析

2.6次要结局：再通和出血事件

共215位患者（43.0%）发生部分或完全再通，其中118 人（57.6%）接受了抗凝治疗，97人（32.9%）未抗凝。多水平混合效应logistic回归模型显示，抗凝组的血栓再通率更高 (aOR 3.45; 95% CI 2.22-5.36)。血栓严重程度不影响结局。在安全性方面，两组患者发生出血事件的总比例相似（19.0% vs 15.6%）（表5和表 S10）。两组患者的门脉高压相关出血率相似，而非门脉高压相关性出血中，抗凝组胃肠道相关出血较多（表S10）。

小结

本研究纳入5项队列研究中的500名肝硬化PVT患者比较抗凝治疗与未抗凝的效果差异，结果显示：（1）抗凝治疗可降低全因死亡率和肝脏相关死亡率；（2）随着中位随访时间的延长，抗凝治疗能显著地提高患者生存期，且不受PVT严重程度及再通程度的影响，提示肝硬化PVT患者可从长期抗凝治疗中获益；（3）抗凝能有效促进血栓再通，但非门脉高压相关性出血风险也随之增加。因此，肝硬化PVT患者，无论血栓严重程度如何，均可考虑抗凝治疗并应长期坚持，可带来再通以外的生存益处，但仍需平衡潜在获益与出血风险。

参考文献：

Guerrero, Antonio et al. Anticoagulation improves survival in patients with cirrhosis and portal vein thrombosis: The IMPORTAL competing-risk meta-analysis[J].J Hepatol, 2023, 79(1):69-78.

译者简介

赵莹，北京友谊医院药剂科，主管药师，临床药师。研究方向为抗凝，发表中英文文章10余篇。

专家简介

崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕导。研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。一作或通讯发表文章180余篇，SCI 27篇。

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（来源：药学瞭望）