前言
2024年9月7日-10日，一年一度的全球肺癌领域学术盛会——世界肺癌大会（WCLC）在美国圣迭戈举行。当地时间9日上午，上海同济大学附属东方医院熊安稳教授在大会上公布了新一代间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)复瑞替尼（SAF-189s）一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效及安全性的REMARK研究的中期分析结果。
这是继Ⅱ期多中心研究数据在2024年7月于肿瘤国际顶刊The Lancet Respiratory Medicine（2023年杂志影响因子38.7）发表后，复瑞替尼又一重磅三期研究数据发布，进一步证实复瑞替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的临床价值，有望为ALK阳性晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。医脉通特邀REMARK研究的主要研究者（PI）上海同济大学附属东方医院周彩存教授以及研究汇报者熊安稳教授，共同解读REMARK研究最新数据，并展望ALK阳性晚期NSCLC未来研究方向。
REMARK研究
01
研究方法
REMARK研究[1]是一项开放标签、随机Ⅲ期试验，旨在评估复瑞替尼对比克唑替尼用于ALK阳性晚期NSCLC初治患者一线治疗的疗效与安全性。研究纳入ALK阳性晚期NSCLC初治患者，并根据基线ECOG评分（0/1 vs. 2）和中枢神经系统（CNS）转移状态对其进行分层，按1:1 比例随机分配接受复瑞替尼(160 mg QD)或克唑替尼(250 mg BID)治疗。
研究主要终点为独立审查委员会(IRC)根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者（INV）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、颅内ORR、颅内TTR、颅内DoR及IRC和INV评估的颅内至治疗进展时间（TTP）、总生存期（OS）和安全性。
图1. REMARK研究设计
02
研究结果
研究共纳入国内40家中心的275例患者接受复瑞替尼（n=139）或克唑替尼（n=136）治疗，截至2024年3月31日，研究中位随访时间为16.7个月，复瑞替尼组与克唑替尼组患者经IRC评估的中位PFS分别为未达到（NR）vs 13.93个月（HR=0.23，95%CI：0.14-0.38）[1]，相比于克唑替尼，复瑞替尼降低了患者77%的疾病进展或死亡风险。复瑞替尼组和克唑替尼组ORR分别为92.8%和80.9% (OR=3.04，95% CI：1.41-6.57，p=0.0035）[1]；且对于基线伴有可测量脑转移病灶患者，复瑞替尼组颅内ORR可达100%；复瑞替尼组对比克唑替尼组中位颅内TTP为NR vs 19.32个月（HR=0.04, 95%CI：0.01-0.14）[1]，提示复瑞替尼可为患者带来极佳的肿瘤缓解并具有显著颅内抗肿瘤疗效，患者颅内疾病进展风险降低了90%以上。更为关键的是，虽然数据尚不成熟，但目前复瑞替尼已初步展现出可为患者带来OS获益的潜在趋势（HR=0.60，95%CI：0.30-1.20）[1]。
图2. REMARK研究PFS（IRC评估）
图3. REMARK研究客观缓解情况（IRC评估）
图4. REMARK研究颅内TTP（IRC评估）
安全性方面，复瑞替尼组与克唑替尼组患者3级及以上TRAE发生率分别为37.7%与55.6%[1]，复瑞替尼组患者导致治疗药物剂量减少、治疗中断AE的发生率分别23.9%、26.8%，克唑替尼组患者相关数据分别为37.8%、35.6%。复瑞替尼不良反应整体可管可控，成为目前众多Ⅲ期研究中为数不多安全性表现优于克唑替尼的ALK-TKI[5-8]。
图5. REMARK研究安全性结果
专家点评
Q1：ALK是NSCLC重要的临床治疗靶点，既往研究显示，ALK阳性晚期NSCLC患者接受ALK-TKI靶向治疗后可获得较好的临床疗效，靶向治疗也成为了ALK阳性晚期NSCLC的一线标准治疗，请问我国ALK阳性晚期NSCLC有何临床特点？目前我国ALK阳性晚期NSCLC诊疗现状如何？
周彩存教授
ALK阳性NSCLC的发生率约为5%[2]，且该群体较为独特，即大多数患者不吸烟，且组织学类型以腺癌为主。因ALK融合基因驱动力强，该类患者发病年龄早[3]，相较于EGFR阳性NSCLC患者，其平均发病年龄提前10岁左右。基于上述疾病特征，临床应加强对该类患者诊疗的重视，以期带来多方面的积极改善。从社会层面来看，ALK阳性肺癌患者通常不吸烟且有良好生活习惯，但年纪轻轻却罹患肺癌。他们往往在工作的同时还需照顾家中老人及孩子，在社会和家庭中均肩负重任。作为医者，我们需竭尽全力对其进行救治，若患者未能履行对家庭和社会责任，将会对社会产生深远影响。
熊安稳教授
ALK-TKI在治疗ALK阳性晚期NSCLC中展现出显著疗效，但其中克唑替尼一线治疗所带来的生存获益难以满足临床中患者期望的长生存需求，且因其入脑能力较弱，绝大多数患者在治疗过程中会出现脑转移。与一代ALK-TKI相比，二、三代ALK-TKI更具应用优势，尤其是在入脑控制颅内病灶方面。目前，针对ALK阳性NSCLC患者，其治疗药物众多，呈现出百花齐放的局面，且整体治疗疗效佳。
Q2：SAF-189s是一款国产自研的新一代ALK抑制剂，此前相关研究显示，其用于治疗ALK阳性晚期NSCLC具有非常好的疗效与安全性，能否请您介绍一下，SAF-189s究竟有何特点与优势？
周彩存教授
SAF-189s是新一代ALK-TKI，具有高效、低毒、易透血脑屏障等临床特点。高效，即指SAF-189s可使肿瘤退缩明显，患者病情在短时间内得到迅速缓解及控制。在SAF-189s的Ⅰ期研究中，整体患者ORR为62.2%，其中ALK-TKI初治患者以及基线伴有脑转移患者ORR分别为72.7%和63.0%。随后的Ⅱ期研究结果显示，经IRC评估的整体ORR为77.3%，其中ALK-TKI初治患者ORR为91.3%，基线伴有脑转移病灶患者ORR为70.4%，颅内ORR为86.4%[4]。其次，SAF-189s具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强。鉴于ALK阳性NSCLC脑转移发生率较高，且因ALK融合基因驱动力强，转移发生往往较早。因此在进行治疗选择时，关注药物对脑转移治疗是否有效至关重要。从I/Ⅱ期中颅内疗效数据可见，SAF-189s能有效控制颅内病灶、显著延缓CNS进展。此外，SAF-189s显示出良好安全性，未出现严重的血液学毒性、外周水肿、神经毒性等不良反应。
Q3：此次WCLC中，您作为讲者汇报了REMARK研究的中期分析结果，该研究是一项评估SAF-189s用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗疗效及安全性的Ⅲ期临床研究，您认为该研究所取得的成绩如何？未来可能会为临床实践带来哪些影响？
熊安稳教授
REMARK研究，是由周彩存教授担任Leading PI开展的一项随机对照Ⅲ期临床研究。入组患者均为ALK融合基因阳性，且既往未接受其他系统治疗。研究共纳入275例患者，并按1：1比例随机分配接受克唑替尼或SAF-189s治疗。疗效方面，SAF-189s在改善患者中位PFS上具显著优势。截至数据统计时，SAF-189s组中位PFS尚未达到，但值得注意的是 PFS HR值仅为0.23（95%CI，0.14~0.38） [1] ，且随着随访时间的延长，数据成熟度进一步提高，该数据表现或将更为亮眼。短期疗效方面，SAF-189s组ORR达90%以上 [1] ，提示SAF-189s治疗的短期疗效确切。颅内疗效方面，对于基线伴有可测量脑转移病灶患者，SAF-189s组颅内ORR可达100% [1] ，意味着所有接受SAF-189s治疗的该类患者，其颅内肿瘤体积均明显缩小，该数据可能会影响临床一线治疗中用药决策，值得广大肺癌临床工作者关注。安全性方面，该药物不良反应整体而言可管可控。SAF-189s组3级及以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率为37.7%，而克唑替尼组达55.6% [1] ，SAF-189s安全性表现优于克唑替尼。总之，SAF-189s一线治疗ALK阳性NSCLC，展现出了卓越的疗效及可控的安全性，期待该研究后续长期随访生存数据的公布。
Q4：在精准治疗的大背景下，您认为ALK阳性晚期NSCLC治疗策略的未来发展方向为何？临床实践过程中还有那些诊疗环节有待进一步提升？
熊安稳教授
晚期NSCLC患者确诊ALK阳性，实属“不幸中的万幸”，因其药物选择多且治疗疗效佳。目前，驱动基因阴性NSCLC患者总生存期约为2年 [9] ，而对于ALK融合基因阳性患者，大量患者可存活5年以上甚至更久。未来解决该类患者长生存问题集中在两个方面：第一，需为患者采用高效且不良反应可控的药物。临床中，ALK阳性晚期NSCLC患者面临长期用药，若患者因严重不良反应停药，可能会极大地影响患者生存获益。SAF-189s展现出的良好安全性，保障患者长期用药的持续与稳定，为患者获得高质量长生存护航。第二，合理应对耐药问题。追求长生存时，不可避免需要面对耐药问题。耐药相关问题的解决，需要临床研究者等多方的共同努力，如深入探究耐药机制、优化耐药后治疗策略等。只有当我们对既有治疗方案的疗效及安全性进行合理管控的同时，妥善处理临床耐药问题，方可使该类患者活得更长、活得更有质量。
专家简介
周彩存 教授
主任医师、教授、博士生导师
上海市东方医院肿瘤科
同济大学医学院肿瘤研究所所长
国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席
中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员
中国医师协会肿瘤分会 常委
上海市抗癌协会 副理事长
上海市医师协会肿瘤分会 副会长
上海市医学会肿瘤分会 副主任委员
熊安稳 教授
副主任医师、医学博士
同济大学附属东方医院肿瘤科
上海抗癌协会肿瘤呼吸内镜专委会 委员
上海市生物医药行业协会精准专家委员会委员
上海市科学技术普及志愿者协会健康科普分会肿瘤健康管理与科普专家委员会常务委员
主编《实体肿瘤CAR-T治疗免疫学基础和临床研究探索》，多项临床研究的key-Sub-I，发表SCI论文30余篇（JCO、JTO、EJC等）。是Frontiers in Cell and Developmental Biology、AJTR等杂志的审稿人
主持国家自然科学基金青年基金1项，CSC
参考文献：
[1].A. Xiong, N. Yang, X. Dong, et al. Randomized, Open-Label, Phase III Study of SAF-189s Versus Crizotinib in First-Line ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 2024 WCLC, OA09.03.
[2].中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会,石远凯,等.间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议(2024版)[J].中华医学杂志,2024,104(07):473-485.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20231013-00729.
[3].唐春兰,刘芳,周向东. 从耐药机制分析ALK-TKI序贯治疗ALK重排非小细胞肺癌的理论基础[J]. 中华肺部疾病杂志（电子版）,2019,12(4):527-530.
[4].Jin-Ji Yang, Jianying Zhou, Ying Cheng, et al.SAF-189s in advanced, ALK-positive, non–small cell lung cancer: Results from a first-in-human phase 1/2, multicenter study. 2022 ASCO, 9076.
[5].Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838. doi:10.1056/NEJMoa1704795
[6].Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Final Results of the Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.
[7].Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1617-1625. doi:10.1001/jamaoncol.2021.3523
[8].Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018-2029. doi:10.1056/NEJMoa2027187
[9].Grant MJ, Herbst RS, Goldberg SB. Selecting the optimal immunotherapy regimen in driver-negative metastatic NSCLC. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(10):625-644. doi:10.1038/s41571-021-00520-1
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