2024 ESMO速递 | 毕建斌教授：精准靶向，检测先行，奥拉帕利引领mCRPC精准治疗风向|前列腺|功能障碍|奥拉帕利|毕建斌|治疗|肿瘤|预后

前言

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日-17日在西班牙巴塞罗那召开，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，为各国学者提供分享交流的专业平台，推动肿瘤学科的发展。随着“精准医学”理念的不断发展和前列腺癌分子机制研究的不断深入，基因检测在前列腺癌遗传风险评估、疗效及预后判断方面的作用愈发凸显，进一步优化了前列腺癌全程管理模式。因此，医脉通特邀中国医科大学附属第一医院泌尿外科毕建斌教授，对本次ESMO大会中基因检测重磅研究结果进行解读，并探讨多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂在晚期前列腺癌领域的应用进展，助力前列腺癌精准诊疗，获益更多晚期前列腺癌患者。

研究背景

细胞在正常代谢过程中可能会因各种内源性或外源性因素导致DNA损伤，若未能正确修复，则可能引起基因异常，进而导致细胞衰老、凋亡、代谢调控异常等，最终引发包括癌症在内的多种疾病。DNA损伤可通过多种通路修复，其中同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂的主要修复方式，该过程高度保真并需要多种关键蛋白参与。当处于同源重组缺陷状态时，细胞通过非同源末端连接的方式直接连接DNA双链断裂的末端来介导修复过程，可能引起断裂位点或周围DNA序列的缺失或突变，造成基因组不稳定1。

HRR突变与多种恶性肿瘤的形成有关，约25%-30%前列腺癌患者存在HRR突变，其中半数为胚系突变。其中最受关注、研究最为充分的是BRCA1/2突变。BRCA1/2突变不仅与前列腺癌的发生风险升高有关，也是前列腺癌患者预后的预测因素。研究显示，携带BRCA1/2突变的前列腺癌患者，其肿瘤侵袭性更强，预后更差1-3。而在BRCA1/2突变之外，诸如ATM、CDK12等突变也被发现与前列腺癌的不良临床病理特征有关，但有关上述非BRCA的HRR突变对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者预后影响的数据有限。本次ESMO大会上，摘要1612P公布了携带BRCA突变外的HRR相关突变（FANCA、ATM、CDK12）的患者，在mCRPC 1L时接受雄激素受体通路抑制剂（ARPI）或紫杉烷类药物治疗对生存获益的影响4。

研究设计

该研究纳入了PROREPAIR-B、PROSENZA、PROSTAC 和PROSABI 4项多中心观察性研究的729例mCRPC患者的数据，通过特定的二代测序panel进行了配对的体细胞/胚系DNA检测，包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2、RAD51B和RAD54L，并根据基因检测结果，将患者分为BRCA突变组（BRCA1/2）、非BRCA的HRR突变组和非HRR突变组，并报告了影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）结果。

研究结果

结果显示，729例患者中223例（30.6%）存在HRR突变，包括96例（13.2%）BRCA突变、52例（7.3%）ATM突变、26例（3.2%）FANCA突变、14例（2%）CDK12突变和34例（4.8%）非BRCA突变的HRR突变。在校正了基线协变量后，研究发现，与BRCA突变相比，ATM突变与更好的OS获益相关，而FANCA突变对生存获益无显著影响。与非HRR突变相比，FANCA突变和CDK12突变显著降低mCRPC患者的OS获益。

表1 不同基因突变对mCRPC患者预后的影响

本研究表明，在接受ARPI或紫杉烷类药物一线治疗的mCRPC患者中，FANCA、ATM、CDK12突变与不同的治疗结局有关，不同基因突变对患者预后的影响存在异质性，应该探寻单个基因突变的临床价值，以更好地指导临床实践。

专家点评

毕建斌教授

近年来，随着人口老龄化和前列腺特异性抗原（PSA）筛查的普及，我国前列腺癌发病率不断升高，国家癌症中心最新数据显示，2022年我国新发前列腺癌数达13.42万例5。几乎所有晚期前列腺癌患者在接受前序治疗后都会进展至mCRPC阶段，mCRPC是前列腺癌的终末阶段，致病相关分子网络复杂，多条信号通路协同致病，存在较强的异质性6。

通过生物标志物进行精准分型是精准治疗的前提，二代测序技术的发展使我们对前列腺癌基因组学有了更深入的认知，也使前列腺癌的分层进一步细化，为精准治疗提供了可能。大量研究证实，以BRCA1/2为代表的HRR突变在前列腺癌的风险评估和预后预测中发挥着重要作用。摘要1612P则进一步探索了非BRCA的HRR突变与接受ARPI或紫杉烷类药物一线治疗mCRPC患者预后之间的关联，发现与非HRR突变患者相比，FANCA、CDK12等非BRCA的HRR突变与患者的生存获益负相关，进一步凸显了基因检测在前列腺癌领域的治疗指导价值。

基于“合成致死”机制，以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂针对HRR突变前列腺癌开展了深入研究并取得了一系列突破性成果。其中PROfound研究7作为PARP抑制剂在mCRPC领域首个通过生物标志物指导并取得阳性结果的Ⅲ期研究，证实了奥拉帕利对既往经新型内分泌药物（NHA）治疗后进展且携带BRCA突变的mCRPC患者的确切疗效，开启了前列腺癌精准治疗时代。PROfound研究结果显示，与接受NHA序贯治疗相比，携带BRCA1/2突变的患者接受奥拉帕利治疗后，中位rPFS延长至对照组3倍以上（9.8个月 vs 3.0个月；HR=0.22，95%CI 0.15-0.32），中位OS延长5.7个月（20.1个月 vs 14.4个月；HR=0.63，95%CI 0.42-0.95）。基于PROfound研究结果，奥拉帕利也成为中国首个获批用于治疗NHA经治后携带BRCA突变的mCRPC患者的PARP抑制剂。随后，PROpel研究8和BRCAAway研究9进一步确证了奥拉帕利联合NHA在mCRPC一线治疗中的应用价值。PROpel研究亚组分析结果显示，在HRR突变人群中，与安慰剂联合阿比特龙相比，奥拉帕利联合阿比特龙可以为患者带来中位rPFS（NR vs 13.9个月；HR=0.50；95%CI 0.34-0.73）和中位OS（NR vs 28.5个月；HR=0.66；95%CI 0.45-0.95）获益；在最常见的BRCA、ATM和CDK12突变中，也都显示出有利于奥拉帕利的生存获益，其中BRCA突变患者中位rPFS为NR vs 8.4个月（HR=0.23；95% CI 0.12-0.43）；中位OS 为NR vs 23个月（HR=0.29；95% CI 0.14-0.56）；ATM突变患者中位rPFS为NR vs 19.9个月（HR=0.55；95% CI 0.20-0.1.38）；中位OS 为NR vs 31.9个月（HR=0.79；95% CI 0.33-1.77）；CDK12突变患者中位rPFS为NR vs 16.5个月（HR=0.51；95% CI 0.20-1.18）；中位OS 为NR vs 33.7个月（HR=0.57；95% CI 0.24-1.27）10，奥拉帕利为mCRPC患者带来精准治疗新选择。

总体而言，基因检测在晚期前列腺癌的治疗决策中的地位愈发重要，不仅可以为患者提供个性化的治疗指导，也是前列腺癌临床研究和药物研发的重要基础。国内外权威指南一致推荐高风险、具有家族遗传史以及转移性前列腺癌患者应检尽检，尽早进行基因检测，使携带BRCA1/2等HRR突变的患者能够及时得到奥拉帕利等PARP抑制剂的治疗，最大化获益。

结语

以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂引领着前列腺癌步入精准治疗时代，随着基因检测技术的不断发展，或许会发现更多具有临床意义的基因突变位点，并研发针对性的靶向治疗药物，推动前列腺癌诊疗水平的全面进步，为患者带来更好的生存获益与生活质量。

专家简介

毕建斌教授