2024 ESMO速递 | 杨勇教授：前列腺癌精准诊疗多点开花，PTEN基因或成下一个希望之星|pten|专题讲座|前列腺癌|恶性肿瘤|治疗

前言

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日-17日在西班牙巴塞罗那召开，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，为各国学者提供分享交流的专业平台，推动肿瘤学科的发展。前列腺癌的发生发展与多个信号通路和基因突变有关，异质性较强，根据基因检测结果积极选择靶向治疗可以使更多患者从精准治疗中获益。本次ESMO大会，摘要1643P探讨了PTEN基因突变对新发转移性前列腺癌（mPC）患者的临床预后的影响1。医脉通特邀北京大学肿瘤医院泌尿外科杨勇教授为我们解读相关研究结果，并深入探讨PTEN基因在前列腺癌精准治疗中的重要性及应用前景，造福更多晚期前列腺癌患者。

研究背景

前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，2022年全球癌症统计报告（Globocan）数据显示，每年前列腺癌新发病例数146.7万，死亡人数39.7万，严重威胁全球男性的生命健康2。近年来，高通量测序技术的进步使得前列腺癌有了基于特定基因组异常的新分类，分层治疗得到进一步细化。其中，针对同源重组修复（HRR）突变的治疗已在临床中得到了验证，PROfound研究3首次证实了多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利在HRR突变转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗中的出色疗效，开启了前列腺癌精准治疗时代。

此外，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段作为前列腺癌治疗的关键阶段，及时干预可延迟患者进展至mCRPC的时间，改善预后。因此，临床上正积极探索多种精准治疗联合方案在mHSPC中的应用，以求进一步改善mHSPC患者的生存并提高生活质量。PARP抑制剂也取得了初步成效，PROact研究4评估了奥拉帕利联合阿比特龙对携带HRR突变的mHSPC患者的临床获益和安全性，初步结果显示疗效显著。

除了HRR和错配修复（MMR）等DNA修复通路之外，PI3K/AKT/mTOR通路也是细胞内最重要的促生存和增殖通路之一，在38%的癌症患者中发现了该通路的改变5。其中，PTEN是人类前列腺癌中最常发生突变的基因之一，约15%-20%的原发性前列腺癌和约40%-60%的mCRPC中存在PTEN突变6,7。PTEN作为一种双特异性磷酸酶，可将磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯（PIP3）转化为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯（PIP2），阻止磷酸肌醇依赖性激酶1（PKD1）激活AKT，从而拮抗PI3K信号传导。PTEN缺失将导致PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活，促进前列腺癌的进展6-8。而抑制AKT可以起到抑制肿瘤细胞生长的作用。一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期研究（CAPItello-281）正在评估AKT抑制剂——Capivasertib联合阿比特龙对比安慰剂联合阿比特龙用于新发PTEN缺失的mHSPC患者的有效性和安全性9。本次ESMO大会上，摘要1643P分析了PTEN基因状态在mPC患者预后中的价值，为mPC的临床研究提供更多理论依据。

研究设计

PROMISE是一个多中心数据库，包含2027例mPC患者的二代测序（NGS）数据。研究利用PROMISE数据库分析了不同PTEN状态的新发mPC患者的生存预后。

研究结果

研究共纳入1036例新发mPC患者，共212例（20%）患者经NGS检测确认存在PTEN突变。诊断时中位年龄为64岁，21%为黑人，53%为高瘤负荷。与PTEN-野生型（wt）相比，PTEN突变的mPC患者中TP53和/或RB1共突变概率更高（57% vs 37%），中位前列腺特异性抗原（PSA）更低（38 ng/ml vs 63 ng/ml），内脏转移比例更高（18% vs 11%）。

基于PTEN状态的单变量分析结果如下表所示。研究发现，PTEN突变与新发mPC患者较差的生存获益有关。除表中所示队列外，在高瘤负荷亚组中也观察到了相似的趋势。随后，在平衡多种临床因素和TP53/RB1突变后，多变量分析结果显示，PTEN突变仍是mPC患者总生存（OS）的独立预测因素（HR=1.27，95%CI 0.99-1.63，P=0.05）。

表1 基于PTEN状态的单变量分析结果

研究结论

综上所述，PTEN突变与新发mPC患者的不良预后有关，且独立于其他临床和基因组因素。

杨勇教授点评

杨勇教授

北京大学肿瘤医院

前列腺癌是公认的遗传异质性较强的恶性肿瘤，不同病情和治疗阶段的前列腺癌患者基因突变特征各异，并且随着肿瘤进展，基因组突变情况愈加复杂。近年来，随着NGS技术的发展和广泛应用，临床对前列腺癌的分子机制和基因组改变的理解取得了重大突破，划分出了一系列具有临床意义的分子亚型，以提供遗传咨询和指导治疗决策，并得到指南共识的一致认可10,11。

随着前列腺癌基因组学研究的不断深入，针对不同基因突变进行个体化治疗也逐渐被提上日程，如何在前列腺癌治疗早期来精准预测后线治疗的靶点和患者预后，以及探索新的治疗靶点，是前列腺癌精准诊疗领域不断深挖的方向。其中最亮眼的无疑是针对HRR突变的PARP抑制剂，PROfound研究3证实奥拉帕利为携带BRCA突变的mCRPC患者带来显著的生存获益，也推开了前列腺癌精准治疗的大门。而除了HRR突变之外，有关其他前列腺癌致病通路的研究也在持续进行中。既往研究证实，TP53、RB1和/或PTEN的复合突变与前列腺癌患者的不良预后有关12,13。本次ESMO大会上，摘要1643P进一步证实了PTEN突变是mPC患者不良预后的独立预测因素，为PTEN突变相关临床研究的开展提供了更多证据。

AKT抑制剂可抑制由PTEN缺失导致的AKT通路的活化，已成为前列腺癌治疗领域的热门药物之一。Capivasertib是一种口服小分子AKT抑制剂，可同时抑制三种AKT异构体（AKT1/2/3），早期研究结果证实，Capivasertib可抑制携带PTEN缺失的mCRPC和mHSPC的增殖。目前，CAPItello-281研究正在进一步评估Capivasertib联合阿比特龙治疗携带PTEN缺失的新发mHSPC患者的疗效和安全性9，该研究纳入18岁及以上、新诊断为未经治疗的mHSPC患者，经中心实验室检测（IHC）为PTEN缺失，东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0或1。筛选后，约1000例患者（包括约150例中国受试者）按1:1的比例随机接受Capivasertib或安慰剂，并联合阿比特龙和雄激素剥夺治疗（ADT），直至出现影像学进展或无法耐受的毒性。主要终点是影像学无进展生存期（rPFS）。次要终点包括OS、至首次后续治疗或死亡的时间、无症状性骨骼事件生存期、疼痛进展时间和安全性。我们临床医生期待CAPItello-281研究的积极探索能为mHSPC的治疗带来更多惊喜。

结语

以生物标志物为基础的精准分型是开展前列腺癌精准治疗的前提，也是前列腺癌诊疗的重要发展方向。携带致病基因突变的前列腺癌患者通常预后较差、疾病进展迅速，现有治疗手段疗效有限，因此迫切需要更精准的治疗方案。以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂推开了前列腺癌精准治疗的大门，而随着对PTEN等基因突变的深入研究以及相关靶向药物研发的加速，前列腺癌的精准治疗将不断取得新突破。未来，前列腺癌的精准治疗将呈现出精彩纷呈、群雄逐鹿的局面，为晚期前列腺癌患者开辟新的可能。

专家简介

杨勇教授