前言
2024年9月7日-10日，一年一度的全球肺癌领域学术盛会——世界肺癌大会（WCLC）在美国圣迭戈举行。当地时间10日上午，湖南省肿瘤医院张永昌教授在大会上报告了一项评估SHR-1701联合氟唑帕利用于晚期肺鳞状细胞癌一线维持治疗疗效及安全性的Ⅱ期单臂研究的最新数据[1]。该研究以其创新的联合策略和治疗模式，获得了全球专家学者的广泛关注。医脉通特邀主要研究者（PI）张永昌教授以及浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授，深度解析晚期肺鳞癌患者诊疗现状及困境，共同解读研究最新数据并展望肺鳞癌患者治疗策略优化方向。
双抗治疗策略创新，助力实现更长生存
Q1：肺鳞状细胞癌是非小细胞肺癌（NSCLC）常见亚型之一，但相比于肺腺癌，肺鳞状细胞癌患者临床预后相对更差，请问目前我国晚期肺鳞状细胞癌诊疗现状如何？此次WCLC，您汇报了一项评估SHR-1701联合氟唑帕利用于晚期肺鳞状细胞癌一线维持治疗疗效及安全性的Ⅱ期单臂研究，该研究在研究设计方面有何独特亮点，您进行此项研究的初衷为何？
张永昌教授
开展这项研究的初衷在于，目前临床上对肺鳞癌治疗现状不甚满意。既往研究数据显示，晚期肺鳞癌一线治疗应用免疫治疗联合化疗方案，其无进展生存期（PFS）获益不如晚期肺腺癌患者。因此，我们一直在探索延长晚期肺鳞癌患者PFS的新治疗策略。在部分动物实验中，我们注意到多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂对免疫微环境有改善作用，因此发起这项Ⅱ期研究，探索SHR-1701联合氟唑帕利一线维持治疗晚期肺鳞状细胞癌的疗效及安全性，以期改善晚期肺鳞癌患者临床结局。目前，本研究结果在WCLC上公布后，获得众多国际学者关注。
夏旸教授
张教授主导开展的这项研究极具新颖性，有两大亮点：第一，研究中治疗方案采用PD-L1/转化生长因子-βⅡ型受体（TGF-βRⅡ）双特异性抗体SHR-1701制定联合方案。第二，维持阶段联合策略具有创新性。肺鳞癌往往与吸烟密切相关，因吸烟可致使DNA损伤。PARP作为DNA损伤修复中重要蛋白，靶向PARP发挥抗肿瘤作用是一重要思路。目前，在小细胞肺癌治疗中也有尝试将该类药物与免疫治疗联合应用的探索。除外上述研究设计亮点，研究结果中PFS获益显著，获得了与会专家学者广泛关注，并展示出对该研究的浓厚兴趣。为明确治疗方案应用价值，需进一步完善Ⅱ期研究，并基于其结果，争取开展与标准免疫治疗联合化疗方案进行头对头比较的Ⅲ期临床研究，期待未来更多研究数据公布。
双抗发挥叠加效应，联合PARPi放大获益
Q2：此项研究采用了新型抗肿瘤治疗药物SHR-1701联合氟唑帕利的治疗方案，能否请您为我们介绍SHR-1701与氟唑帕利有何药物机制特点？两款药物联合应用有何优势？
张永昌教授
相较对PD-1/PD-L1抑制剂，双特异性抗体SHR-1701可取得“1+1＞2”的作用效果。SHR-1701是在抗PD-L1单抗的基础上Fc端链接上了TGF-β trap，可以抑制TGF-β介导的可促进肿瘤细胞侵袭、迁移和转移的信号转导。通过PD-1/PD-L1与TGF-β两条相互独立但又存在互补关系的免疫抑制通路，发挥双重免疫抑制作用[2]。
PARP作为一种在细胞DNA损伤修复中具有重要作用的蛋白，可在细胞DNA发生断裂时，结合到断裂处，寡集多种DNA修复酶完成DNA的修复，PARP抑制剂可抑制PARP功能，介导合成致死从而发挥抗肿瘤作用[3]。与其他PARP抑制剂相比，氟唑帕利R基团引入了三氟甲基结构，提高了药物的稳定性，并使其拥有了更佳的生物利用度与药物抗肿瘤活性。
在双抗类药物基础上联合PARP抑制剂可改善免疫微环境，可进一步放大双抗类药物所带来的获益。PARP抑制剂可阻碍肿瘤细胞DNA修复，使其产生DNA双链断裂以及不可修复的DNA损伤，从而增加新生抗原负荷和肿瘤突变负荷（TMB），当由于DNA损伤导致肿瘤细胞内双链DNA片段积累到一定水平后，可激活环状GMP-AMP合成酶(cGAS)--干扰素基因刺激因子（STING）信号通路，并通过一系列机制调节T细胞、NK细胞、树突细胞等多种免疫细胞，促进肿瘤免疫应答反应，从而与免疫治疗药物协同发挥抗肿瘤作用[4]。我们对研究中患者接受治疗前、中、后活检进行多组学分析，期待能够获得有价值的数据。未来，我们将持续更新研究数据，并及时与业内学者共享最新进展。
图1.PARP抑制剂和免疫治疗联合作用机制
夏旸教授
首先，目前多组学分析主要集中于PD-1/PD-L1抑制剂相关研究。本研究方案则是在PD-L1/TGF-βRⅡ双特异性抗体基础上联合化疗，相信其多组学分析数据会带来有价值的结论。其次，在维持治疗阶段进一步联合PARP抑制剂是否能达成预期，最终结果也非常值得期待。
延缓疾病进展显著，安全性可管可控
Q3：结合此次WCLC您所汇报的研究结果以及您在研究开展过程中的用药体会，您认为SHR-1701联合氟唑帕利的治疗方案为晚期肺鳞状细胞癌患者带来的疗效与安全性如何？该研究未来会对临床实践与研究带来哪些改变与启示？
张永昌教授
此项单臂Ⅱ期研究纳入IV期NSCLC初治患者，接受SHR-1701(30mg/kg，iv，q3w)联合铂类化疗。治疗4个周期后未出现疾病进展的患者将接受SHR-1701 和氟唑帕尼(100 mg，po，bid)，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究主要终点为研究者根据RECIST v1.1确定的PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、6个月PFS率、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。
图2.研究设计
2023年2月至2024年2月，研究共纳入23例肺鳞状细胞癌初治患者，患者中位年龄为65岁，21例（91.3%）患者为Ⅳ期，3例（13.0%）患者基线伴有脑转移，4例（17.4%）患者基线伴有肝转移[1]。在16例接受治疗后进行过至少一次肿瘤评估的患者中，15例患者达到部分缓解（PR）[1]。患者ORR高达93.75%，经确认的ORR亦达到62.5%， DCR为100%，中位PFS为8.7个月[1]。
图3.有效性结果
安全性方面，23例患者中16例患者发生了治疗相关不良反应（TRAE），但仅有4例（17.4%）患者出现了3级及以上TRAE[1]。最常见的3级及以上TRAE包括贫血、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高以及中性粒细胞计数减少等[1]，临床中这类不良反应往往易察并能及时得以处理，因此整体安全性可控。
图4.安全性结果
夏旸教授
除研究中亮眼的PFS数据让人印象深刻外，超80%的ORR数据同样引人深思。既往采用免疫治疗联合化疗方案已能获得不错的ORR数据，应用双抗类药物似乎使该数据呈现进一步提高的趋势。此外，目前在肺鳞癌患者新辅助治疗研究中应用免疫治疗联合化疗方案，可获得较高ORR数据，但缓解持续时间（DoR）和PFS不甚理想。本研究治疗策略在获得较长PFS数据同时，还能够保障ORR在较高水平，也为后续优化肺鳞癌新辅助治疗策略提供新思路。
对于安全性评估，或许可将其分为两个阶段：SHR-1701联合化疗一线治疗阶段、序贯SHR-1701联合氟唑帕利维持治疗阶段。可将前者与一线标准治疗的安全性结果进行对比，同时分析序贯维持治疗后其不良反应特征，更有利于准确识别患者出现治疗相关不良事件的原因。
优化策略加强全程管理，诊疗精准化助力长生存
Q4：随着抗肿瘤治疗药物研发不断取得突破，患者逐渐拥有了越来越多的肿瘤治疗选择。针对肺鳞状细胞癌临床诊疗，您认为未来还有哪些问题需要进一步探索、解决？在肺鳞状细胞癌患者的临床管理中，还需要进一步优化哪些环节？
张永昌教授
第一，优化肺鳞癌患者治疗策略，如应用双抗类药物等创新药物、调整药物联合方案等，以进一步提高治疗疗效。第二，把握局部治疗介入时机。对于寡转移 NSCLC 患者，部分专家认为患者应在最佳缓解时进行，我主张在化疗4周期结束后进行局部治疗，以实现更持久的肿瘤控制。第三，加强患者不良事件管理。当患者出现三级及以上不良事件，患者可能需中断治疗，从而导致出现治疗空窗期，对患者临床结局以及生活质量产生不良影响。因此，做好患者全程管理至关重要，有利于患者获益最大化。
夏旸教授
展望肺鳞癌未来诊疗，除张教授聚焦的前线治疗外，后线治疗中仍有许多未被满足的临床需求。后线治疗中，抗体药物偶联物（ADC）在NSCLC中显示出一定疗效。在WCLC发布的最新进展中，有研究通过定量连续评分法（QCS）计算的靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）归一化膜比值（NMR）[5]，更能反映肿瘤状态、评估疗效和预测预后，以指导该类药物应用。未来，需进一步细分患者人群，实现个体化精准治疗，以真正地保障患者长生存。
专家简介
张永昌 教授
医学博士，副主任医师，教授，博导
湖南省肿瘤医院 早期临床研究中心主任/肺胃肠内科副主任
国家优青（肿瘤学领域，2022年）
湖南省科技进步一等奖（排第一）
湖南省“白求恩奖章”获得者
“创青春”首届全国卫生健康行业青年创新大赛组委会大奖
湖南省科技创新领军人才、中华医学会青年科技奖（排第一）
十一届湖南省青年科学家奖、湖南省青年五四奖章
湖南省委组织部湖湘青年英才、长沙市十大杰出青年
湖南省卫生健康委高层次人才“学科带头人”
湖南省人才托举工程“年轻优秀科技人才”
湖南省抗癌协会科技进步一等奖（排第一）
第二届湖南省“最美医生”（2023年）
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学/肿瘤精准治疗专委会 委员
湖南省青年科技工作者协会理事
研究方向：肺癌靶向及免疫耐药的临床与转化医学研究
夏旸教授
副主任医师，副教授，博士生导师
浙江大学医学院附属第二医院 呼吸与危重症医学科 副主任
国家优青、全国优秀中青年呼吸医师
中国医师协会呼吸医师分会青委委员
中华医学会呼吸病分会介入呼吸病学组秘书
国际肺癌学会（IASLC）临床科学委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
浙江省医学会呼吸病分会委员
参考文献：
[1].Y. Zhang, L. Zeng, W. Jiang, et al. Preliminary Efficacy and Safety of SHR-1701 Plus Fluzoparib as Maintenance Therapy for Patients with Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma. 2024 WCLC, MA11.08.
[2].Liu D, Zhou J, Wang Y, et la. Bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent SHR-1701 in advanced solid tumors: a dose-escalation, dose-expansion, and clinical-expansion phase 1 trial[J]. BMC Med, 2022, 20(1):408.
[3].张成勇,李玥,杨颖,等.PARP抑制剂联合应用抗肿瘤临床前研究进展[J].中国药房, 2022, 33(12): 1530-1536.
[4].Pham MM, Ngoi NYL, Peng G, et al. Development of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor and immunotherapy combinations: progress, pitfalls, and promises[J]. Trends Cancer, 2021, 7(10):958-970.
[5].M.C. Garassino, et al. Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01. WCLC 2024. PL02.11.
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。 医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提 升科研效率等方面的需求。
热门跟贴