【第四届检验与临床（内分泌疾病）案例展示全国决赛稿件】
作者 | 李学勤、来楠楠
单位 | 山西白求恩医院检验科、山西白求恩医院内分泌科
前言
Gitelman综合征（Gitelman syndrome, GS）是一种罕见的常染色体隐性遗传的失盐性肾小管疾病，由美国医生Gitelman等于1966年首先报道[1]；
其病因是基因SLCl2A3发生突变，从而引起肾脏远曲小管对钠氯重吸收障碍，导致低血容量、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、低血钾和代谢性碱中毒等一系列病理生理和临床表现[2]。
GS治疗以对症治疗、电解质替代治疗为主，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。该病在遗传性肾小管疾病中最为常见，患病率约为1/40000～1/4000，亚洲发病率更高。
由于GS患者临床表现多不典型，且基因检测开展受限，使得易被漏诊，从而延误治疗时机[3]。本病例就一位辗转求医20多年的GS病例进行探讨。
案例经过
患者，女，31岁，主因“间断四肢无力20余年，加重2月”入院。患者20年前出现四肢无力，伴双手抽搐、心悸、食欲下降、恶心、腹胀，就诊于当地医院化验血钾低，补钾治疗后好转。
期间多次四肢无力加重，自行补钾后症状缓解。2017年怀孕期间因“羊水过少，胎儿生长受限”入住基层医院，住院期间血钾持续处于低水平状态，补钾效果不理想。近2月来四肢无力再次加重，伴心悸、恶心、腹胀，为求进一步诊治入住我院内分泌科。
婚育史：29岁结婚，妊娠2次，第1次胎停孕流产；第2次胎儿宫内死亡引产。
家族史：母亲患有高血压，否认家族遗传倾向性疾病。
体格检查：BP波动在90-110/65-80mmHg之间；发育正常，营养中等，慢性病面容；腹部（-），肠鸣音2次/分；双下肢肌力4+级，双上肢肌力5-级，肌张力正常。膝反射、踝反射减弱。病理征（-）。余无异常。
入院后完善相关检查：
实验室检查（红标为升高，蓝标为降低）：
24小时尿电解质：24小时尿量1.95L；K+118.3mmo/24h；Na+184.28mmol/24h；Cl-206.7mmol/24h；Ca0.45mmol/24h；P 23.95mmo/24h；尿肌酐7353.26umol/24h；
同步血电解质：K+2.69mmol/L；Na+138.7mmol/L；Cl-96.6mmol/L；Mg2+0.46mmol/L；Ca2.22mmol/L；血肌酐56.4umol/L。
动脉血气分析：PH 7.461；PCO243.9mmHg；PCO280.7mmHg；K+2.9mmol/L；Na+139.2mmol/L；Ca 1.22mmol/L；Cl-96.2mmol/L；HCO3-27.3mmol/L；实际剩余碱2.2mmol/L。
RAAS系统筛查：醛固酮534.5pg/ml，肾素235.259 pg/ml，醛固酮与肾素比值（ARR）2.27；血管紧张素Ⅱ136.1pg/ml。
糖耐量试验+胰鸟素释放试验+同步血钾测定:
常规检验：
尿肾早期损伤：α1-MG 11.8mg/L，β2-MG 0.30mg/L，微量白蛋白/肌酐381.7mg/g。
尿常规：PH 7.5，尿比重1.015，尿蛋白1+。
自身免疫抗体系列：抗核抗体:阳性（+），1：320颗粒型;余（-）。
其他项目：血常规、便常规、肝肾功能、血脂、甲状腺功能、甲状旁腺激素、促肾上腺皮质激素、皮质醇节律、性激素未见异常。
心电图及心脏超声：心电图：窦性心律，心率85次/分，ST段压低，T波幅度减低，出现U波。心脏超声未见异常。
影像学检查：胸部正侧位片、腹部超声、肾血管超声及泌尿系超声、颅脑CT平扫、肾上腺CT平扫均未见明显异常。
综合患者年龄、临床表现及实验室检查，高度怀疑Gitelman综合征，进一步行基因检测。结果如下：
图1基因检测结果
案例分析
检验案例分析
该患者血钾结果低，触发危急值，引起实验室人员重视。我们首先观察标本性状，无溶血、脂血、黄疸等低钾血症常见干扰因素，也排除了试剂和质控问题，对标本进行同机和换机复检，结果均同前。
随后与护士沟通否定了输液侧采血，最后我们与临床大夫沟通，了解到该患者多年低钾血症寻因未果的病史，并被邀请共同探索低钾血症的病因。
查阅病史发现，患者平素饮食正常，无腹泻、纳差、呕吐等不适，只自行间断补钾，无其他用药史，由此排除摄入不足及肾外排钾。检验结果显示胰岛素高峰与血钾低谷不匹配，甲状腺功能未见异常，故排除细胞转移性低钾。
24小时尿钾增高，考虑该患者多年低钾血症是由于肾性失钾所致。进一步检验提示高肾素、高醛固酮，血气分析示代谢性碱中毒，24小时尿电解质示低尿钙、高尿钾，同步血电解质示低镁血症、低氯血症。
通过查阅文献可知Gitelman综合征典型临床表现为“五低一高”和代谢性碱中毒，即低血钾、低血镁、低血氯、低尿钙、低血压和RAAS活性增高，特别是低血镁和低尿钙对GS有重要的诊断价值。所有结果均指向GS的可能性，于是我们向临床大夫提出诊断建议。
临床案例分析
低钾血症和低镁血症是内分泌疾病常见的临床表现，且二者可互为因果。该患者低钾血症20余年病因不明。入住后按照低钾血症诊断流程（图2）完善相关化验检查，在排除原发性醛固酮增多症、肾小管酸中毒、库欣综合征、Liddle综合征及肾血管狭窄等病因后，结合患者年龄及临床表现，高度怀疑为GS，进一步完善相关基因检测，结果回报SLC12A3基因突变；
图2 低钾血症诊断流程图（秦岭,陈楠.Gitelman综合征[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2008,17(1):72-5.）
至此，GS诊断明确，随即根据最新的GS诊治共识[4]进行补钠、补钾、补镁治疗，患者乏力症状好转出院。
该患者还出现了肾脏早期损害，考虑为长期肾性失钾，导致肾小管空泡性病变、重吸收及浓缩功能下降所致。经随访，该患者半年后再次怀孕，产程中严密监测血电解质，酌情补钾补镁，顺利诞下一名婴儿，患者家庭皆大欢喜。
知识扩展
Gitelman综合征患者是青少年和成年人低钾血症的一个重要病因，血尿生化异常可早于临床症状出现。多数患者表现为四肢无力、疲劳、口渴、多尿等非特异性症状，对症治疗一般预后良好。
但近年来的研究显示，GS患者生活质量明显下降，少数患者甚至出现生长发育迟缓、软骨钙化、横纹肌溶解、癫痫和心律失常等严重的临床症状[5]。
此外，长期低钾低镁可能导致糖代谢异常、肾功能受损等并发症，因而早期诊断、合理治疗及病情监测非常必要。对于同时合并有低镁血症和低尿钙症的患者要高度警惕此病。
有学者建议，对青少年或成人有低钾血症、低镁血症或低尿钙症伴代谢性碱中毒、血压正常时应常规进行GS基因筛查[6]。近年来随着测序技术的发展，已能检出正常镁血症、正常尿钙的早发性GS病例[7]。
临床上GS主要与其他失盐性肾病如Batter综合征相鉴别。Batter综合征是由CLCNKB基因突变所致，发病机制与髓袢升支粗段部位的离子重吸收障碍有关，属于常染色体显性遗传，常在儿童期发病，且实验室检查无低镁血症及低尿钙症[8]，据此二者可鉴别。
案例总结
该病例是一位因低钾血症致四肢乏力就诊的年轻女性，困扰患者20余年，多次就诊寻因未果，严重影响患者生活质量，还有两次失败的妊娠经历，给患者和家庭带来极大痛苦。
从临床角度来看，患者临床表现符合低钾血症，而探索低钾血症的病因就成了难题。作为检验人，不应该止步于为临床提供冰冷的数据，而要主动思考延伸，在临床诊疗中积极贡献检验的专业力量。
在该病例中，“低钾血症”触发了检验人的职业敏感，主动出击，参与临床会诊讨论，与临床医生一道，综合分析患者临床症状及检验结果，最终使GS这一罕见病得以确诊，为患者的漫漫求医之路画上圆满的句号。
该病例提醒我们，不管是检验医师还是临床大夫，要有广博的专业知识积累，要“心里有病”，要在临床实践中强化综合诊断的能力和意识，这对减少罕见病的漏诊误诊、并对其早期识别、早期干预都具有重要意义。
专家点评
这是一个罕见病例，患者并无特异的临床表现和疾病特点，仅仅呈现出一个低钾血症，作者本着对病人高度负责的职业道德，凭借过硬的专业知识积累，对低血钾症进行了探秘揭秘，抽丝剥茧，层层递进，使得一个辗转求医二十多年的疑难病例得到了明确正确的诊治。
该案例不仅对低钾血症相关的诊断路径做了示范，也充分体现了检验参与临床诊断、服务临床的重要性。
参考文献
[1]Gitelman HJ, Graham JB, Welt LG. A familial disorder characterized by hypokalemia and hypomagnesemia. Ann N Y Acad Sci. 1969 Aug 15;162(2):856-64.
[2]Matsunoshita N, Nozu K, Shono A, Nozu Y, Fu XJ, Morisada N, Kamiyoshi N, Ohtsubo H, Ninchoji T, Minamikawa S, Yamamura T, Nakanishi K, Yoshikawa N, Shima Y, Kaito H, Iijima K. Differential diagnosis of Bartter syndrome, Gitelman syndrome, and pseudo-Bartter/Gitelman syndrome based on clinical characteristics. Genet Med. 2016 Feb;18(2):180-8.
[3]Gitelman综合征[J].中国实用乡村医生杂志,2023,30(8):3-4,6.
[4]Gitelman综合征诊治专家共识协作组.Gitelman综合征诊治专家共识[J].中华内科杂志,2017,56(9):712-716.
[5]穆妮热·阿塔吾拉,郭艳英.Gitelman综合征并发症及常见合并症的研究进展[J].医学研究杂志,2023,52(5):177-179.
[6]Li N, Gu HF. Genetic and Biological Effects of SLC12A3, a Sodium-Chloride Cotransporter, in Gitelman Syndrome and Diabetic Kidney Disease. Front Genet. 2022 May 3;13:799224.
[7]Jiang L, Peng X, Ma J, et al. Normomagnesemic Gitelman syndrome patients exhibit a stronger reaction to thiazide than hypomagnesemic patients. Endocr Pract. 2015;21(9):1017–25.
[8]Cunha TDS, Heilberg IP. Bartter syndrome: causes, diagnosis, and treatment. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2018 Nov 9;11:291-301.
说明：本文为原创投稿，不代表检验医学新媒体观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。
志谢：感谢罗氏诊断产品（上海）有限公司对【2024年第四届检验与临床（内分泌疾病）案例展示活动】的大力支持！
编辑：李玲 审校：陈雪礼
热门跟贴