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BL-B01D1晚期尿路上皮癌I期数据公布

整理丨山顶上的小石头

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月13日-17日在西班牙巴塞罗那举行。会上，世界各国肿瘤综合诊治的顶级专家学者将就多项研究的最新成果进行汇报和分享。目前，ESMO官网上已经公布了多项研究摘要和讲者信息，在肺癌、乳腺癌、消化道和泌尿生殖系统肿瘤等多个领域，中国学者主导的多项试验也将亮相国际舞台。

在当地时间9月13日下午的泌尿系统肿瘤（非前列腺癌）优秀论文专场，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队“EGFR/HER3抗体偶联药物（ADC）针对局部晚期或转移性尿路上皮癌患者疗效与安全性的I期研究”以口头报告的形式入选。医学界肿瘤频道特将研究结果进行了整理归纳，以飨读者。

图1 研究设计

BL-B01D1：

局部晚期或转移性患者疗效确切

BL-B01D1作为一种潜在的同类首创的ADC药物，由EGFR&HER3双特异性抗体通过基于四肽的可切割连接体连接到新型拓扑异构酶I抑制剂有效荷载（Ed-04）上。BL-B01D1通过阻断EGFR和HER3信号来抑制肿瘤细胞的增殖和生存，在此基础上，通过抗体介导的内吞作用转运至肿瘤细胞的溶酶体并释放有效载荷，诱导基因毒性应激激活信号通路，最终诱导肿瘤细胞死亡。

图2 患者基线特征

作为一项lb/ll研究，本试验入组人群均为局部晚期或转移性泌尿肿瘤患者，所有入组患者主要以2.0、2.5和2.75mg/kg，D1，D8，Q3W的剂量进行给药。

截至2024年4月29日，共有32名尿路上皮癌患者完成入组。以Q3W为一个治疗疗程。其中，29名患者接受2.2mg/kg治疗，2名患者接受2.5mg/kg治疗，3名患者接受2.75mg/kg治疗。在入组前，既往前线治疗的中位数为2（范围，1-7）。

在所有入组患者中，接受2.2mg/kg剂量治疗的患者中有23人的疗效可评估。结果显示，客观缓解率（ORR）为43.5%（10/23），确认的客观缓解率为（cORR）为34.8%（8/23），疾病控制率（DCR）为91.3%（21/23），中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月。既往仅接受过一线化疗的患者中，ORR为90%（9/10），cORR为80%（8/10），mPFS则未达到。

图3 患者初步疗效

图4 ORR、DoR、DCR数据

图5 PFS数据

安全性方面，在4.6个月的中位随访时间中，2.2mg/kg剂量组中，治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为100%（n=34），其中≥3级TRAE的发生率为52.9%（n=18），没有TRAE相关死亡病例出现，14.7%（n=5）的患者出现了TRAE相关的剂量调整，2例（5.9%）因此而终止治疗。

最常见的TRAEs（≥3级）是贫血（74%/17%）、白细胞减少（65%/26%）、血小板减少（65%/26%）、中性粒细胞减少（44%/22%）、恶心（39%/0%）、食欲下降（30%/4%）、低白蛋白血症（30%/0%）、呕吐（30%/0%）、淋巴细胞计数减少（22%/4%）、脱发（22%/0%）和口腔炎（22%/0%）。其中最为常见的不良反应血液学毒性，且大多数为1-2级，没有观察到间质性肺病（ILD）和既往未曾报道过的新的安全信号。

图6 安全性数据

以上研究结果表明，在局部晚期或转移性的尿路上皮癌患者中，BL-B01D1显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。未来还需要更大样本量的研究加以确证。目前，针对该患者群体的BL-B01D1进一步评估正在进行中。通过更多循证医学证据的不断累积，希望在未来BL-B01D1能够成为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的新的治疗选择。

泌尿肿瘤综合诊疗，ADC打破现有获益困境

尿路上皮癌作为泌尿肿瘤的常见类型之一，针对早期病例，多以腔内微创手术切除或根治性手术后辅助化疗达到控制疾病进展的目的。然而，针对局部晚期、无法根治性切除或出现远处转移的病例，含铂化疗一直是标准的一线治疗方案。虽然以顺铂为基础的方案有效应答率可以达到40%，但化疗结束后，仍然缺乏有效的治疗措施，使得晚期患者的生存期延长面临巨大的阻碍。在化疗的基础上联合免疫检查点抑制剂虽然取得了一定的成绩，但仍然未能突破晚期尿路上皮癌患者的获益瓶颈。

随着ADC药物的研发和在多项针对实体瘤研究中取得的突破性进展，ADC已经成为晚期UC患者的关键治疗策略。目前，以Enfortumab Vedotin（EV）、维迪西妥单抗和戈沙妥珠单抗为代表的单药治疗已经在晚期尿路上皮癌的后线治疗中显示出确切的治疗获益。并且，联合疗法的探索进一步证实，ADC+免疫治疗取得了1+1＞2的协同增效作用。

EGFR和HER3作为表皮生长因子家族的受体酪氨酸激酶，其扩增或突变与不依赖配体-受体刺激的下游信号通路异常激活相关，并由此促进肿瘤的发生和进展。BL-B01D1作为一种EGFR&HER3双靶ADC，在多种肿瘤细胞来源的异种种植模型中表现出明显优于EGFR ADC和HER3 ADC的肿瘤抑制效应。此次ESMO大会上公布的Ib期数据，为EGFR&HER3双靶ADC为经治的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者治疗的探索提供了重要的思路和建设性意见。

除此之外，作为复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科学科带头人，叶定伟教授团队秉持着泌尿肿瘤精准、综合、个性化的诊疗理念，聚焦泌尿肿瘤患者的全程规范化管理，在Phenomics，The Lancet Oncology，Cell Reports Medicine等杂志先后发表了多项针对肾透明细胞癌、前列腺癌、尿路上皮癌的探索性研究，范围涵盖了早期诊断、后线治疗以及突变谱系和发病机制的探索等多个领域。在深耕外科手术的同时，兼顾了内科治疗、随访以及“以患者为中心”的临床试验，为提升患者生存质量和加速推进泌尿肿瘤诊疗模式的变革作出了突出的贡献。

在本次ESMO年会上，除了以上介绍的EGFR&HER3双靶ADC针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的研究，叶定伟教授团队还有多项I、II研究及事后分析会以壁报的形式在大会上进行展示。

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责任编辑：Sheep

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