*仅供医学专业人士阅读参考
GLP-1R/GCGR双靶玛仕度肽新剂量减重疗效再露锋芒。
玛仕度肽是目前研究进展最快的胰高糖素样肽-1（GLP-1）/胰高血糖素（GCG）双受体激动剂周制剂。在激动GLP-1受体实现降糖减重的基础上，玛仕度肽更进一步，通过同时激动GCG受体直接作用肝脏并燃烧内脏脂肪，同时提高全身脂肪组织的能量消耗，由内而外减重并实现降压、降脂、降尿酸等全面代谢获益[1]，每周一次，有望一站式解决代谢患者难题。玛仕度肽预计明年在中国上市，先后获批减重和降糖双适应症。
此前，玛仕度肽已在中国人群中探索9mg剂量的减重疗效及代谢获益，研究结果表明，9mg玛仕度肽治疗24周、48周后，与安慰剂相比体重较基线分别下降15.36%、18.55%[1]。如今，玛仕度肽高剂量减重研究探索更上一层楼——玛仕度肽16mg全球I期临床研究已完成，其结果在今年的第60届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上首次亮相（摘要号：734、745）（图1），玛仕度肽16mg治疗20周减重约20%的优异表现在现有减重药物的临床研究数据之中成绩斐然，这一结果更是引起了全球内分泌顶尖专家学者们的广泛关注。
图1 玛仕度肽16mg全球I期临床研究结果在第60届EASD年会上首次亮相（摘要号：745）
那么，16mg玛仕度肽在减重和代谢方面的具体表现如何呢？快跟随本文一探究竟！
研究目的：旨在评估玛仕度肽在全球超重或肥胖受试者中的有效性和安全性
研究方法：这是一项随机、安慰剂对照、双盲、多次给药、20周 I 期研究，旨在探索玛仕度肽较高剂量在超重及肥胖人群中的有效性及安全性。受试者被安排加入两个平行队列中接受治疗16周，两个队列的起始剂量和剂量递增步骤方面均有差异。两种方案均在第16周达到16mg每周一次的目标剂量，并维持4周。参与者为18-70岁、明显健康、体重指数≥27kg/m2且糖化血红蛋白（HbA1c）水平 < 6.5%的受试者。对于每个队列，16例受试者以3:1的比例随机接受玛仕度肽或安慰剂。终点包括评估体重、腰围、空腹代谢生物标志物的变化以及安全性和耐受性。
研究纳入32例受试者，其中24例接受玛仕度肽，8例接受安慰剂，最终有27例受试者完成研究。组间基线特征基本平衡。
▼减重约20%
20周后，队列1中，接受玛仕度肽治疗的受试者体重较基线的初步最小二乘均值变化为-19.9%（n = 10）
20周后，队列2中，接受玛仕度肽治疗的受试者体重较基线的初步最小二乘均值变化为-21.0%（n = 11）
接受安慰剂治疗的受试者为-0.1%（n = 6）
▼受试者减重比例
在队列1中，83.3%的接受玛仕度肽治疗的受试者体重减轻≥5%，66.7%体重减轻≥10%，66.7%减轻≥15%。
在队列2中，91.7%的接受玛仕度肽治疗的受试者体重减轻≥10%，75.0%减轻≥15%。
接受安慰剂的受试者均未达到这些目标。
▼安全性和耐受性：研究中最常报告的不良事件（AE）为恶心、呕吐和腹泻。所有治疗中出现的AE均为轻度或中度。未报告死亡或重度不良事件。
除优异的减重成绩之外，这项临床研究还显示出玛仕度肽可改善超重或肥胖人群的腰围、血脂和血糖控制（表1）。
▼腰围（中心性肥胖的测量指标）降低
队列1中接受玛仕度肽治疗的受试者腰围较基线降低12.1%（n = 10）
队列2中接受玛仕度肽治疗的受试者腰围较基线降低16.9%（n = 11）
安慰剂组降低0.7%（n = 6）
▼血脂改善
在所有接受玛仕度肽治疗的受试者中，胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）较基线显著降低，在安慰剂组中HDL升高或保持稳定（表1）。队列1中，接受玛仕度肽治疗的受试者的极低密度脂蛋白和甘油三酯均降低44.0%。
▼脂质代谢情况
所有队列中，接受玛仕度肽治疗的受试者平均β-羟丁酸增加了834%-1083%，与GCG受体信号诱导的肝脏脂肪酸氧化增加一致。
▼血糖控制改善
研究结果显示，玛仕度肽改善了血糖控制（表1）：
降低了平均绝对HbA1c值：玛仕度肽组-3.7至-4.9mmol/mol，安慰剂组-0.6mmol/mol
降低了空腹血糖：玛仕度肽组-7.02%至-13.66%，安慰剂组+6.2%
实现了胰岛素分泌标志物降低
（1）胰岛素：玛仕度肽组-22.1%至-41.2%，安慰剂组+50.5%
（2）完整胰岛素原：玛仕度肽组-13.4%至-18.4%，安慰剂组+83.0%
（3）c肽：玛仕度肽组-15.2%至-15.7%，安慰剂组+19.9%
表1 超重或肥胖成人接受玛仕度肽治疗20周后
空腹代谢生物标志物与基线相比的百分比变化（±标准误）
*与基线相比的绝对变化；糖化血红蛋白为-0.05%±0.06%（安慰剂）、-0.45%±0.05%*（队列1）和-0.34%±0.05%**（队列2）。
*基于90%置信区间，与基线相比有统计学意义的变化
除了上述玛仕度肽16mg I 期临床研究以外，玛仕度肽的多项临床研究数据在本届EASD年会上得到口头报告，包括降糖临床III期DREAMS-2研究结果以最新突破性摘要（LBA）形式通过研究者口头报告首次披露（点击查看DREAMS-2研究数据：），以及多项在本年度第84届美国糖尿病协会（ADA）年会上公布数据的减重领域临床研究（点击查看玛仕度肽减重研究数据一览：）。玛仕度肽作为目前全球推进速度最快的GLP-1/GCG双受体激动剂，其未来临床应用潜力可见一斑。
下面，我们一同回顾一下玛仕度肽申请减重适应症上市的重要研究依据——GLORY-1研究数据吧！本届EASD上，主要研究者纪立农教授对其进行了口头报告（摘要号：149）。
➤III期GLORY-1主研究[2]：夯实疗效优势和综合获益
GLORY-1研究是第一项探索中国超重、肥胖患者人群使用玛仕度肽的安全性、有效性的临床III期研究，研究结果表明，在中国成年超重、肥胖患者中，应用玛仕度肽4mg和6mg治疗48周，能为患者带来具有临床意义的体重减轻和多种心脏代谢危险因素的改善，为玛仕度肽应用于中国成人超重、肥胖的治疗提供了科学高质量的循证医学证据。此项研究结果在ADA 2024上公布，并被评为“重大突破研究”。
研究方法：研究按1:1:1的比例分配了610名BMI≥28kg/m2，或BMI≥24kg/m2且至少有一种体重相关合并症的中国成年患者，每周一次分别皮下注射玛仕度肽4mg、6mg或安慰剂，为期48周。其主要终点为玛仕度肽治疗32周时体重较基线下降百分比和体重下降≥5%的比例。
减重疗效：在第32周和48周时体重较基线的百分比变化，以及体重较基线降幅≥5%、≥10%和≥15%的受试者比例上，玛仕度肽4mg和6mg均优于安慰剂(P<0.001)；其中，疗效估计目标下，第48周时玛仕度肽6mg组相较安慰剂组的减重百分比差值为-14.37%，如表2。
表2 GLORY-1研究主要终点和体重关键次要终点
数据是相对于基线变化的最小二乘均值（SE）和治疗差异的最小二乘均值（97.5% CI）。
*P<0.0001（2-sided）与安慰剂相比的优效性比较，控制 I 型错误率。
†该百分比是使用Rubin规则计算的，方法是将达到目标的参与者的百分比组合在插补数据集中。
多重代谢指标明显改善：玛仕度肽治疗48周时收缩压（SBP）、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、谷丙转氨酶（ALT）均明显降低。此外，研究还观察到血尿酸水平显著下降（相比安慰剂组，玛仕度肽组血尿酸下降50.75μmol/L），这在其他胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）产品相关研究中并未观察到。
玛仕度肽的多项临床研究数据在本届EASD上亮相，其出色的减重疗效和代谢获益在世界内分泌领域有目共睹。玛仕度肽在全球超重或肥胖受试者中的16mg I 期临床研究中展现出优异的减重疗效、强劲减重速度和良好的安全性，在现有减重药物的临床研究数据之中名列前茅，研究者纷纷对其未来临床应用潜力和前景表达了期待。未来玛仕度肽将会进一步开展更多的临床研究，探索玛仕度肽高剂量在全球范围内更广泛人群中的疗效和安全性，以期为临床提供更优的治疗选择，让我们拭目以待！
专家简介
纪立农教授
北京大学人民医院
●1986年毕业于北京医科大学。1993-1998年期间在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作。
●现任北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴。
●现任中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国卒中学会副会长，中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，北京围手术期医学会会长，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员。曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席。
●担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志顾问，Journal of Diabetes Investigation执行编委，Diabetes Care, Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Journal Of Diabetes And Its Complications，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委，爱思唯尔“中国高被引学者”（2020-2022年），入选2023年全球前2%顶尖科学家榜单。
专家简介
Dr Lai-San Tham,
PharmD,Senior Research Scientist
●Lilly-NUS Centre for Clinical Pharmacology
参考文献：
[1]JI L, et al. 1866-LB: A phase 2 study of mazdutide 9 mg in Chinese adults with BMI of 30 kg/m2 or more [J]. Diabetes, 2024.
[2]JI L, et al. 1856-LB: Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Participants with Overweight or Obesity (GLORY-1)[J]. Diabetes, 2024, 73(Supplement_1).
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
热门跟贴