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追踪WCLC和ESMO大会Dato-DXd在NSCLC治疗前沿进展，开创NSCLC诊疗新篇章。

TROP2是NSCLC领域最热门、最具有前景的靶点之一，近年来对TROP2靶点的研究是肺癌靶向治疗的热点研究方向。近期，在世界肺癌大会（WCLC）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了TROPION-Lung01研究的最终OS数据和脑转移数据[1,2]，再次验证Dato-DXd在既往靶向或免疫经治晚期NSCLC患者中的治疗潜力，进一步夯实Dato-DXd应用于晚期NSCLC的循证证据。值此契机，医学界肿瘤频道特邀中山大学肿瘤防治中心方文峰教授对相关研究进展进行深入解读，以期为临床实践带来思考。

医学界：晚期NSCLC的治疗一直备受关注，近年来在靶向治疗和免疫治疗方面取得了显著进展。那么您能否概述一下当前晚期NSCLC的治疗现状，以及面临的主要挑战是什么？

方文峰 教授

靶向和免疫治疗为晚期NSCLC患者提供了有效选择，但耐药和疾病进展仍是问题。在晚期NSCLC的二线及后线治疗中，化疗是主要手段，但效果有限，患者耐受性差。因此，亟需寻求新的治疗手段。TROP2是晚期NSCLC治疗的重要靶点，约64%至75%患者存在TROP2高表达，并与不良预后相关[3]。Dato-DXd等靶向TROP2的ADC药物显示出治疗潜力，其中Dato-DXd在TROPION-Lung01研究中证明了对晚期非鳞癌患者的显著生存益处，是首个在肺癌领域取得全球III期临床试验主要终点阳性的ADC药物。随着ADC药物的不断进步，新型ADC药物可能为晚期NSCLC患者提供新的治疗方案。

医学界：在2024年WCLC大会上公布了TROPION-Lung01研究的最终OS数据结果。基于此，能否请您谈谈TROPION-Lung01的主要研究结果及意义？

方文峰 教授

随机、多中心、全球性的III期TROPION-Lung01研究，旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在经治晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。研究的主要终点为BICR评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；次要终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。

既往公布的TROPION-Lung01研究证实，在非鳞NSCLC患者中，Dato-DXd相比多西他赛的中位PFS临床获益更佳，分别为5.5个月和3.6个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63）；在肿瘤缓解方面，Dato-DXd组的ORR达31%，有4例患者获得完全缓解（CR）；而多西他赛组的ORR仅13%，0例CR。并且，无论患者是否存在驱动基因阳性（AGA），都能从Dato-DXd单药治疗中取得PFS获益，但AGA阳性患者中Dato-DXd的中位PFS达6.8个月，较多西他赛延长了4.2个月，降低疾病进展或死亡风险62%，获益更为突出[4,5]。本研究结果同步刊登在2024年9月的《J Clin Oncol》权威期刊上[6]。

图1. TROPION-Lung01研究非鳞癌亚组的PFS分析

在近期2024年WCLC大会上公布了TROPION-Lung01研究的最终OS数据。研究结果显示，在总人群中，Dato-DXd较多西他赛的中位OS延长（12.9个月 vs 11.8个月，HR=0.94）；在非鳞癌亚组中，Dato-DXd较多西他赛组的中位OS也有延长（14.6个月 vs 12.3个月，HR=0.84）[1]。结果表明TROPION-Lung01研究的OS有获益趋势，并显示出具有临床意义的OS改善。

图2. TROPION-Lung01研究中ITT人群及亚组人群的OS数据

安全性数据显示，Dato-DXd显示出良好的耐受性，≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）为26%，低于多西他赛组的42%。Dato-DXd最常见的TRAEs为口腔炎（47%，多数为1/2级）、恶心（34%）以及脱发（32%），且和既往试验结果相比未观察到新的TRAEs。

图3. TROPION-Lung01研究的安全性数据

TROPION-Lung01研究达到了PFS主要研究终点，并取得了具有临床意义的OS改善，在非鳞癌亚组展示出获益趋势。研究结果同样证明Dato-DXd具有可管可控的安全性。基于这一研究成果，Dato-DXd有望为晚期经治NSCLC的治疗格局带来革命性改变。

医学界：本次ESMO大会上公布了TROPION-Lung01研究的脑转移亚组数据，有望为晚期NSCLC伴脑转移患者带来新的治疗希望。基于此，能否请您谈谈脑转移亚组数据的主要发现？以及这些发现对晚期NSCLC伴脑转移患者的治疗策略有何影响？

方文峰 教授

肺癌是全球范围内发病率最高的恶性肿瘤[7]，也是实体瘤中最易发生脑转移的类型，其脑转移的发病率约为15%-20%[8]。一旦发生脑转移，病情将迅速恶化。由于血脑屏障（BBB）的存在，全身性治疗药物难以有效穿透并作用于颅内，这显著提升了治疗的难度，并导致肺癌脑转移患者的预后普遍较差。随着ADC药物的发展，或可为脑转移患者提供了新的治疗途径。

2024 ASCO公布了TROPION-Lung05研究的颅内疗效分析结果[9]。共纳入53例基线时存在稳定脑转移的患者。截至2022年12月14日，52例基线脑转移患者的中位颅内PFS为6.9个月。在具有可测量颅内病变灶的18例患者中，颅内ORR为22%，DCR为72%，CBR为44%。中位颅内起效时间为1.5个月，中位颅内DoR为5.5个月，56%的患者中观察到脑转移病变直径总和减少。此外，无论患者基线时是否伴有脑转移均可从治疗中获益。

图4. TROPION-Lung05研究脑转移患者的颅内PFS结果

近期2024年ESMO大会上公布了TROPION-Lung01研究的脑转移数据 [2] 。共纳入84例晚期非鳞癌NSCLC伴脑转移患者，其中43例接受Dato-DXd治疗，41例患者接受多西他赛治疗。两组的中位随访时间分别为12.9个月和12.7个月。研究结果显示，无论非鳞癌患者是否存在基线脑转移，Dato-DXd较多西他赛均延长了患者的PFS及OS，其中伴脑转移患者中两组中位PFS分别是4.9个月 vs 3.6个月（HR=0.59，95%CI 0.35-1.00），中位OS分别是12.9个月 vs 8.9个月；不伴脑转移患者的中位PFS分别是5.7个月 vs 3.7个月（HR=0.64,95%CI 0.50-0.81），中位OS分别是14.8个月 vs 12.6个月。无论是否伴有脑转移，Dato-DXd的ORR均高于多西他赛组，其中脑转移患者中有13例为PR。

图5. TROPION-Lung01研究脑转移组PFS、OS及ORR数据

脑转移患者中，Dato-DXd 安全性依旧优于多西他赛。与多西他赛组相比，Dato-DXd组≥3级TRAE（2% vs 8%），导致减量（12% vs 19%）及停药（7% vs 14%）的TRAE发生率均更低。

图6. TROPION-Lung01研究脑转移组安全性数据

总之，TROPION-Lung05和TROPION-Lung01研究的脑转移数据均展现了Dato-DXd在经治的晚期NSCLC患者中展现出优异的颅内疗效，并且无论基线是都伴脑转移，患者均可从Dato-DXd治疗中获益，为这类患者带来了新的治疗选择。

医学界：新型ADC为晚期NSCLC患者带来了更多积极的治疗希望，您认为在这个领域未来还有哪些重要的研究方向？

方文峰 教授

基于上述研究Dato-DXd开启了TROP2 ADC药物治疗NSCLC的新时代。然而，这仅仅是一个起点，未来仍有许多未知领域需要深入探索。

联合治疗模式也是未来研究的重点，将ADC药物与其他治疗手段相结合，或许会产生更好的疗效，进一步提高晚期NSCLC患者的生存率。正在进行的TROPION-Lung07、TROPION-Lung08及AVANZAR研究评估Dato-DXd联合免疫一线治疗对比标准治疗方案在晚期NSCLC的疗效和安全性，以期提供更有效的治疗策略。

Dato-DXd除了向晚期NSCLC一线治疗进发外，还逐步向早期NSCLC治疗领域迈进。本次WCLC大会公布了NeoCOAST-2研究，研究创新性的将度伐利尤单抗与Dato-DXd联合使用。研究结果显示，无论PD-L1状态如何，度伐利尤单抗联合Dato-DXd组中患者的pCR和mPR率均数值最高（pCR率：20.0% vs 26.7% vs 34.1%；mPR率：45.0% vs 53.3% vs 65.9%），pCR率和mPR率明显提升，且度伐利尤单抗联合Dato-DXd治疗组的提升相对更加显著[10]。

除治疗方面，生物标记物方面的探索也在逐渐发展。本次WCLC大会公布了TROPION-Lung01研究的探索性分析数据，结果显示TROP2 QCS-NMR有望成为首个TROP2生物标记物及可用于预测NSCLC患者接受Dato-DXd治疗效果的计算病理学生物标志物[11]。精准诊疗是临床实践中想要达成的目标，精准识别从Dato-DXd中获益的人群可助力更多患者提升获益，带来更多治疗希望。

总之，ADC药物在晚期NSCLC治疗中已经取得了显著进展，但未来仍有许多重要的研究方向等待探索。通过实施精准医学策略、开展联合治疗研究，有望为晚期NSCLC患者带来更多的治疗选择和希望。同时，也期待未来公布的研究成果能够进一步丰富ADC药物在NSCLC治疗领域的循证医学证据，惠及更多患者。

专家简介

方文峰 教授

  • 中山大学附属肿瘤医院主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师

  • 国家高层次人才项目青年人才

  • 广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才

  • 广东省杰出青年医学人才

  • 广州市珠江科技新星

  • CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员

  • CSCO鼻咽癌专业委员会委员

  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

  • 广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员

  • 广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员

  • 广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员

  • 研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究

  • 主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6项）

  • 代表论著：JAMA、Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）、STTT、 Molecular Cancer、 Nature Communications、J Thorac Oncol、Clinical Cancer Research、JITC等

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参考文献：

[1]Sands J, Lisberg A, Okamoto I. et al. Datopotamab Deruxtecan Vs Docetaxel in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Final Overall Survival from TROPION-Lung01. 2024 WCLC. OA08.03.

[2]Pons-Tostivint E, Okamoto I, Sands J, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel (DTX) in patients (pts) with advanced nonsquamous (NSQ) non-small cell lung cancer (NSCLC) with brain metastases (mets): Results from TROPION-Lung01. 2024 ESMO. Poster. 1312P.

[3]Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28725-28735.

[4]Girard N, Okamoto I, Lisberg A, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Trial. 2024 ELCC. 59P.

[5]Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO Asia. 509MO.

[6]Ahn MJ, Tanaka K, Paz-Ares L, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III TROPION-Lung01 Study. J Clin Oncol. 2024 Sep 9:JCO2401544.

[7]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.

[8]Suh JH, Kotecha R, Chao ST, Ahluwalia MS, Sahgal A, Chang EL. Current approaches to the management of brain metastases. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(5):279-299.

[9]Lisberg A, Ahn M, Kitazono S, et al. Intracranial efficacy of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/m NSCLC) with actionable genomic alterations (AGA): Results from TROPION-Lung05. 2024 ASCO. 457.

[10]Cascone T, Florian G, Bonanno L, et al. Efficacy and Safety of Neoadjuvant Durvalumab (D) + Novel Anticancer Agents + CT and Adjuvant D ± Novel Agents in Resectable NSCLC. 2024 WCLC, PL02.07.

[11]Garassino MC, Sands J, Paz-Ares L, et al. Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01. 2024 WCLC. PL02.11.

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