每次体检时，你是否总在血液生化指标中看到那两个拗口的词——高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，前者通常被认为是好胆固醇，后者则是坏胆固醇：
但它们到底好在哪，坏又坏在哪呢？其实这跟我们经常听到的动脉粥样硬化关系甚大。而你可能不知道的是，咱们的老朋友——二甲双胍，以前的降糖药，如今的抗衰药，在对付动脉粥样硬化方面也有着不菲的实力。
近期，韩国岭南大学的Hyoung Chul Choi教授，为我们带来了二甲双胍抑制动脉粥样硬化的最新发现 [1]，咱就来看看这其中的究竟吧~
目前，关于一个人罹患动脉粥样硬化的起源还没有完全搞清楚。
但已知的是，血管中的内皮细胞就像我们DNA一样，时时刻刻都在面对“破损”的风险，而这正是科学家普遍猜测的粥样硬化的第一步。换句话说，只要我们还活着，就永远面临着动脉粥样硬化的威胁，这也让它成为我们抗衰老之路上一个不得不提防的常驻敌人。
图注：血液不断冲刷着的同时，血管内皮细胞随时有破损的可能。高血压、糖尿病等情况会提高血管内皮细胞损伤的概率
不过，血管内皮细胞偶尔的损伤其实没什么，但它却给后续“粥样”的形成与生长提供了一个发育的“窗口”，血液中流动的低密度脂蛋白胆固醇（LDL）和细胞代谢废物会聚集在这一破损的窗口中，开始在血管内皮下“扎根”：
图注： 在这一阶段，如果血液中的高密度脂蛋白胆固醇（HDL）比较多的话，还可以带走“窗口”中的垃圾物质，因此血液中高水平的HDL可以降低动脉粥样硬化风险，但若错过这一时期，让此处的粥样硬化进入下一阶段，HDL也发挥不了太大作用了
LDL一旦滞留在这里，就容易被血管壁上的活性氧和酶“盯上”，被它们变成氧化的胆固醇[2]。
同时，受损的内皮细胞会发出求救信号（释放YAN性因子），血液中收到信号的单核细胞会移动到受损部位，紧接着在氧化的胆固醇的刺激下转化为巨噬细胞：
巨噬细胞在源源不断地“吃下”氧化的胆固醇分子后，最终吃成了泡沫细胞，泡沫细胞聚集在一起，逐渐形成斑块，这种斑块便是“粥样”这一说法的由来：
图注：动脉粥样硬化的斑块并不是“粘在血管壁上”，而是“长在血管壁里”，因此想要清除斑块可以说是千难万难
此时，我们的平滑肌细胞也终于坐不住了，作为所有血管壁的主要组成部分，它也会积极参与到“粥样”的形成过程中，比如从血管壁的中膜迁移到内膜，在内皮细胞与斑块（下图密集的黄色斑点）之间铺设了一层纤维帽：
在这一过程中，原本收缩型的平滑肌细胞（含有大量肌动蛋白、肌球蛋白，收缩性强，赋予血管弹性）纷纷转变为合成型平滑肌细胞（分泌大量胞外基质，收缩力弱），这种平滑肌细胞的增多会导致血管壁加厚，使得血流受阻。
与此同时，平滑肌细胞会经历细胞衰老，这种衰老变化一方面会促发YAN症，进一步吸引巨噬细胞来形成斑块，另一方面，也会提高斑块的不稳定性。
不稳定的斑块随时可能破裂，破裂后的斑块随即释放入血液中，如果血管里堆积了太多斑块，血流就会被阻挡，形成血栓（如下图），相应区域的组织得不到足够的氧气供应，最终因缺血而坏死。
到这里，咱们差不多已经搞清楚了动脉粥样硬化的发病、发展过程，主要涉及到内皮细胞破损，低密度脂蛋白胆固醇的聚集与氧化，单核/巨噬细胞斑块化，平滑肌细胞的迁移、衰老并促使斑块不稳定这些步骤。
那么，既然我们在开头说，二甲双胍可以抑制动脉粥样硬化的发展，那二甲双胍主要是针对以上几个过程中的哪一个作为靶点呢？答案是——平滑肌细胞。
二甲双胍的诸多神奇功效，几乎都绕不开AMPK这一知名的抗衰老通路。作为细胞中能够感受能量状态的蛋白，当细胞内能量不足时，AMPK就会被激活，从而启动燃脂、抗YAN等一系列有益的下游反应。
而除了靠“饥饿感”触发AMPK以外，二甲双胍还能通过自己独特的方式直接激活这一通路：
图注：二甲双胍分子进入细胞后，会与溶酶体膜上的PEN2 蛋白结合，再与ATP6AP1 形成复合物，该复合物会抑制v-ATPase 的活性，v-ATPase 的抑制会将 AMPK 激活蛋白 AXIN 和 LKB1 募集到溶酶体表面，LKB1会通过磷酸化将AMPK激活
那AMPK被激活后，对血管平滑肌细胞（VSMC）有什么影响呢？其实，就如同随着人的衰老，皮肤会向松弛化、皱纹化转变一样，血管平滑肌细胞（VSMC）由收缩型（维持血管的紧张度和调节血流）到合成型（增殖、迁移）的转变，就是其衰老的一种体现。
因此，当AMPK通过各种途径扭转VSMC的衰老时，也就伴随着VSMC从合成型向收缩型的恢复，而这种恢复能从多个方面抑制动脉粥样硬化的发展：
1. 收缩型VSMC的增殖、迁移能力很弱，这能防止它们跑到血管内膜，形成纤维帽，从而避免内膜增厚，挤压血管空间
2. 向收缩型的回归可能会降低基质金属蛋白酶 9 (MMP9) 的表达，后者会增加斑块的强度[3]。
3. 收缩型VSMC还能帮忙把胆固醇排出去，减少血管壁内的脂质堆积，从而抑制动脉粥样硬化斑块的形成[4]。
综上所述，二甲双胍抑制动脉粥样硬化的主要靶点，就是改善血管平滑肌细胞的衰老表型，那么在实际实验中，效果如何呢？
在这项研究中，学者通过油酸（OA，一种单不饱和脂肪酸）来模拟动脉粥样硬化的环境。他们发现，无论是否有OA处理，都不影响二甲双胍稳定地激活AMPK：
图注：p-AMPK（Thr172和Ser485）代表了AMPK蛋白被磷酸化（激活）的氨基酸位点；Met代表二甲双胍；CON代表对照，即既没有油酸处理，也没有二甲双胍处理的细胞
经过油酸处理后，衰老的血管平滑肌细胞（VSMC）中p53的水平将会升高，p53是细胞衰老的标志物，但可以被二甲双胍有效逆转，说明二甲双胍改善了平滑肌细胞的衰老表型。
免疫荧光分析（IF）表明，二甲双胍显著降低了OA处理的血管平滑肌细胞（VSMC）中的合成型VSMC标志物（下图绿色部分）的水平，同时提高了收缩型VSMC标志物（下图红色部分）的水平。
意味着二甲双胍处理后，斑块处的VSMC在功能上更接近健康血管的状态，血管弹性得到恢复，血流堵塞的风险也将降低。
除了体外实验，学者也完成了一系列体内实验。他们通过给敲除载脂蛋白（ApoE KO，敲除后血管中的胆固醇和脂质就无法正常运输，造成堆积）的小鼠喂以高脂食物（HFD）来塑造动脉粥样硬化小鼠模型。
与体外实验结果一致，ApoE KO+HFD+Met小鼠（服用了二甲双胍的动脉粥样硬化鼠）中TNF-α（YAN症因子）和ADRP（脂滴标记物）的表达水平显著低于ApoE KO+HFD组（未服用Met的动脉粥样硬化鼠），说明二甲双胍不仅降低了YAN症，也减少了血管内脂质的堆积。
通过立体显微镜观察主动脉弓、头臂动脉、颈动脉和降主动脉，发现二甲双胍（Met）明显减轻了高脂饮食（HFD）喂养的ApoE KO小鼠动脉中的粥样斑块：
通过H&E（体现斑块面积，粉红色）、Sirius red（体现胶原含量，红色）和Masson（体现胶原含量，蓝色）三色染色结果可以发现：
尽管ApoE KO+HFD组和ApoE KO+HFD+ Met组在病灶面积上差异不大（下图的H&E），但ApoE KO+HFD+Met组的胶原含量（下图的Sirius red和Masson）显著低于ApoE KO+HFD组：
因为这些胶原蛋白通常由病灶处的合成型平滑肌细胞分泌，因此该结果意味着在实际的体内环境下，二甲双胍有效减少了合成型平滑肌细胞的占比，说明其确实能够防止动脉粥样硬化的发展。
只能说，不愧是久经沙场的抗衰名将，只要是衰老相关的病症，二甲双胍似乎处处能给人惊喜。
这项研究虽然着重强调了二甲双胍以平滑肌细胞为支点来抑制粥样硬化的发展，看似并不能阻止动脉粥样硬化的发生，但别忘了，通过激活AMPK，胍胍也可以有效降低血脂！血脂降了，动脉粥样硬化的发病风险也就从更源头的位置降低了。
从发病到发展，二甲双胍似乎都有不错的抑制效果，但想要在早期杜绝动脉粥样硬化的发生，家人们还是要多多关注每一次体检的血液生化指标呀，即便手里有胍，也不能因此就任性地胡吃海喝嗷。
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