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IDeate-Lung01研究揭示I-DXd在ES-SCLC中的优异疗效。

小细胞肺癌（SCLC）约占整体肺癌的15%, SCLC恶性程度高，预后差[1,2]，亟需寻找新型治疗方案提升患者获益。今年世界肺癌大会（WCLC）上公布了II期IDeate-Lung01研究剂量优化部分的期中分析结果。结果显示靶向B7-H3的新型抗体药物偶联物(ADC)I-DXd（DS-7300）在经治的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中显示出具有临床意义的客观缓解率（ORR），12 mg/kg剂量组的ORR达到54.8%[3]。这一研究结果展现了I-DXd在改善难治型肺癌患者生存的潜力，或将为ES-NSCLC患者带来新的治疗选择。基于此，医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授对该研究及相关话题进行深入解读，以启迪临床实践。

IDeate-Lung01研究解读

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研究背景

SCLC是一种侵袭性强且快速进展的恶性肿瘤，其中ES-SCLC尤其难治，五年生存率仅为1-5%[4]。B7-H3是一种在多种癌症包括SCLC中表达的跨膜蛋白，与疾病进展和不良预后相关[5]，因此成为了一个有潜力的治疗靶点。I-DXd是一款靶向B7-H3的ADC药物，或可提供一种新的治疗方案。

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研究设计

IDeate-Lung01是一项全球多中心、随机、开放性的II期研究，旨在评估I-DXd在ES-SCLC患者中的安全性和有效性。研究分为两部分：剂量优化部分和剂量扩展部分。在剂量优化部分，患者按1:1比例随机接受8 mg/kg或12 mg/kg I-DXd治疗，主要研究终点为经独立盲审中心评估（BICR）的ORR，次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）以及安全性等。

图1. IDeate-Lung01研究设计

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研究结果

●基线特征

研究共纳入88例ES-SCLC患者，其中I-DXd 8 mg/kg组纳入46例患者，12mg/kg组纳入42例患者。纳入患者的中位年龄为64岁，大多数（71.6%）为男性，42.0%的患者基线存在脑转移，所有患者都曾接受过至少一线的含铂治疗；大部分（76.1%）患者既往接受过抗PD-(L)1治疗。

表1. IDeate-Lung01研究中患者基线特征

●疗效数据

研究结果显示，截止于2024年4月25日，12mg/kg组和8mg/kg组经BICR确认的ORR分别为54.8%和26.1%，DCR分别为90.5%和80.4%。值得一提的是，在12mg/kg组中观察到23例患者达到部分缓解(PR)；在8mg/kg剂量组中观察到1例患者达到完全缓解(CR)，11例患者达到PR。

图2. IDeate-Lung01的肿瘤缓解数据

在肿瘤应答方面，12mg/kg和8mg/kg剂量组的治疗起效时间（TTR）均为1.4个月，DoR分别为4.2个月和7.9个月。

图3. IDeate-Lung01研究的肿瘤响应数据

12mg/kg和8mg/kg剂量组的中位PFS分别为5.5个月和4.2个月，中位OS分别为11.8个月和9.4个月。

图4. IDeate-Lung01研究的PFS和OS数据

在基线伴有脑转移的患者亚组（n=16）数据显示，接受I-DXd 8mg/kg和12mg/kg组的颅内反应率分别为66.7%和50.0%。值得一提的是，两组分别有2例患者达到颅内CR。在12mg/kg组中，3例患者达到颅内PR，5例患者达到疾病稳定；在8mg/kg组中，2例患者达到颅内PR，2例患者达到疾病稳定。

表2. IDeate-Lung01研究脑转移亚组数据

●安全性数据

IDeate-Lung01研究的安全性与既往I-DXd研究中观察到的安全性一致，未发现新的安全性信号。12mg/kg和8mg/kg两个组分别观察到50.0%和43.5%的患者发生了≥3级的治疗中出现的不良事件(TEAE)。两个剂量组中最常见的TEAE为恶心(50.0%和28.3%)、食欲下降(42.9%和17.4%)和贫血(35.7%和13.0%)等。

图5. IDeate-Lung01研究的安全性数据

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研究结论

研究结果显示，两种剂量的I-DXd均对经治的ES-NSCLC患者显示出良好的疗效，并且12mg/kg组的疗效优于8mg/kg组。两个剂量组的安全性特征基本一致，且并未观察到新的安全信号。本研究进一步展现了I-DXd在改善ES-SCLC患者生存的潜力。

专家点评

晚期SCLC后线治疗存在治疗困境，亟需寻求新型治疗策略

SCLC具有高度异质性和侵袭性，其特点为迅速增殖和早期广泛转移，导致约三分之二的患者在确诊时已处于疾病的广泛期[6]。一线免疫联合化疗已成为ES-CLC患者的标准治疗方案，显著改善了晚期SCLC患者的生存。但ES-SCLC容易发生耐药，在一线免疫联合化疗治疗后出现疾病进展，二线及更后线治疗方案尚未达成一致，目前仍然以化疗为主。既往研究结果显示，化疗在晚期SCLC二线治疗获益有限，ORR不超过25%，中位OS在6-9个月[7,8]。因此，对于这部分人群而言，不断探索优化晚期ES-CLC治疗策略，助力患者实现更长生存。

首款靶向B7-H3的ADC药物I-DXd打破治疗困境，带来晚期SCLC治疗新希望

B7-H3作为一种免疫检查点蛋白，在SCLC中高表达，与疾病的侵袭性和不良预后密切相关[5]，大约65%的SCLC肿瘤具有B7-H3蛋白的中高表达[9,10]，因此B7-H3是治疗的理想靶点。I-DXd作为全球首款靶向B7-H3的ADC药物，将人源化抗B7-H3 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（DXd）连接组成，当药物进入体内后，能够精准地靶向表达B7-H3的癌细胞，并释放细胞毒性载荷，从而实现对癌细胞的杀伤作用。

既往报道了I-DXd的I/II期研究结果（DS7300-A-J101研究），研旨在评估I-DXd治疗晚期实体性恶性肿瘤患者的疗效与安全性，共纳入了147例实体瘤患者，报道了I-DXd从0.8mg/kg至16.0mg/kg剂量组的数据。其中入组了22名晚期SCLC患者，ORR达到52.4%，中位PFS为5.6个月，中位OS为12.2个月。此外，≥3级TEAE的发生率为36.4%，最常见的TEAE为恶心（59.1%）、疲劳（50.0%）、贫血（27.3%）及呕吐（27.3%）。此外，间质性肺炎（ILD）发生率为13.6%（3/22），均为1-2级ILD。I-DXd耐受性总体良好，未观察到新的安全信号[11]。虽然SCLC组纳入患者量较少，但该成果一经发布即引起了广泛关注。结果初步显示I-DXd在晚期SCLC治疗中具有潜在的疗效，为接下来的II期临床试验的开展奠定了坚实的基础。

本次WCLC报道的关键II期临床研究IDeate-Lung01中，纳入患者均为接受过一线含铂化疗及≤3线治疗，I-DXd仍旧能在晚期ES-SCLC患者中表现出了显著的疗效，特别是在12 mg/kg剂量组中，客观缓解率达到了54.8%，中位PFS和OS分别为5.5个月和11.8个月[3]。这一研究进一步验证了I-DXd在晚期ES-SCLC中的疗效，且进一步确定了I-DXd最佳的剂量为12mg/kg。在安全性方面，12mg/kg剂量组≥3级TRAE的发生率为25%，主要表现为血液学毒性。此外，ILD发生率为11.9%，但多数为1-2级ILD。

脑转移是SCLC患者最为常见的转移部位之一，10%的SCLC患者首次诊断时即发生脑转移；40%-50%的SCLC患者在诊疗过程中发生脑转移。IDeate-Lung01研究中纳入16例基线存在脑转移的患者，I-DXd 12mg/kg组的颅内反应率为50.0%， 2例患者达到颅内CR，3例患者达到颅内PR。该亚组数据显示出I-DXd在晚期ES-SCLC中优异的颅内疗效的潜力。

未来可期，更多ADC药物和联合治疗模式的探索，将持续助力晚期SCLC患者获益

基于II期研究的积极结果，III期IDeate-Lung02研究已经启动，旨在评估I-DXd对比研究者选择的化疗方案在仅接受过一线治疗复发性SCLC患者中的疗效及安全性。该III期研究将为I-DXd的疗效提供关键性证据，有望进一步确立I-DXd在ES-SCLC治疗中的地位。此外，I-DXd联合治疗的模式正在探索中，IDeate-Lung03是一项Ib/II期研究，旨在评估I-DXd联合阿替利珠单抗±卡铂作为一线治疗在ES-SCLC患者中的疗效和安全性（队列1 I-DXd联合阿替利珠单抗仅用于维持治疗，队列2 I-DXd联合阿替利珠单抗+卡铂用于诱导治疗，然后前两种药进行维持治疗）。

除了I-DXd外，其他靶向B7-H3、TROP2的ADC药物（如HS-20093，戈沙妥珠单抗等）也在ES-SCLC治疗领域进行了探索，显示出良好的治疗潜力。期待更多药物研究结果的公布，为晚期SCLC患者带来治疗希望。

总之，以I-DXd为代表的新型ADC药物或将为ES-SCLC患者带来更多的治疗选择，并改善该人群的预后。未来将持续探索I-DXd在SCLC治疗中的潜力，从后线逐渐扩展到前线，从单药到联合治疗。相信随着更多ADC药物治疗SCLC的研究数据发布或/和获批，将进一步增加治疗手段，最终提高SCLC患者的生存获益。

专家简介

王佳蕾 教授

  • 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科、胸部肿瘤专科主任、主任医师、硕士生导师、复旦大学胸部肿瘤研究所、副所长

  • 中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员

  • 上海市女医师协会肺癌专业委员会主任委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会、血管靶向专委会、老年肿瘤防治专委会委员

  • 中国医疗保健促进会肿瘤内科分会、胸部肿瘤分会常委

  • 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委

  • 泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

  • 中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委

  • 上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会、脑转移瘤专委会、癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）、肿瘤药物临床研究专委会、转化医学专委会常委

  • 上海市抗癌协会肺癌专委会常委，内科学组组长

  • 美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者

  • 《中华医学杂志》英文版编委

  • 《中华转移性肿瘤杂志》编委

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参考文献：

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