【第四届检验与临床（心血管疾病）案例展示全国决赛稿件】
作者 |玉萧鹏1，黄一芳1，李杏2，黄子瑜2
单位 | 广西医科大学第一附属医院1.检验科；2.儿科
前言
患儿，男,7月龄。主因“无明显诱因下出现颈后部黄色丘疹伴瘙痒，并逐渐双侧腋窝、躯干、四肢及发际，伴明显瘙痒”前往当地医院皮肤科就诊，黄色瘤的出现，可能是血液中的脂蛋白增高，形成富含脂质的细胞。
对此根据患儿年龄及临床表现，首先被怀疑患有家族性高胆固醇血症，应查看血脂指标是否异常，完善检查对疾病进行诊断。
然而，引起患儿血脂成倍上升的可能因素除家族性高胆固醇血症外，也可能是由于其他干扰因素导致的检测“错误”，对于一线的临床与检验人，应充分进行分析与辨别，才能帮助患者找出背后的“真相”。
案例经过
如前所诉，患者前来就诊：
主诉：:全身散在丘疹1年余。
现病史：当地医院诊断为黄色瘤、Alagille综合征I型，为进一步诊治遂来我院。
门诊查肝功能十六项:总胆红素55.6μmol/L .直接胆红素44.6μmol/L ,白蛋白38.8g / L ,谷氨酰转肽酶705U / L ,总胆汁酸51 3.1μmol/L ,天门冬氨酸氨基转移酶134U / L ,丙氨酸氨基转移酶133U / L ,碱性磷酸酶542U / L ,前白蛋白738.4mg / L；血脂八项:总胆固醇23.73mmol / L ,甘油三酯2.84mmol / L ,低密度脂蛋白胆固醇52.71mmo1 / L ,载脂蛋白A1 0.49g / L；血常规、肾功能三项、心肌酶六项、免疫球蛋白E、心脏超声、彩色超声(腹部系统)未见明显异常。
门诊拟“阿拉杰里综合征[ Alagille综合征] ( ? )、黄色瘤、高胆固醇血症、肝功能异常”收住我科。
处理：进一步完善血脂指标、肝功能指标检查进行疾病诊断。
实验室结果如下：
1.血脂七项:
图1患者血脂七项检测结果
2.肝功能十五项：
图2患者肝功能检测结果
检验案例分析
（一）一般检查中，生化常规检查：患者血脂七项:T-C [总胆固醇]23.73mmol/L↑，TG[甘油三酯]2.84mmol/L↑，HDL-C[高密度脂蛋白胆固醇]1.40mmol/L，LDL-C [低密度脂蛋白胆固醇]52.71mmol/L↑，ApoA1[载脂蛋白A1]0.89g/L，ApoB[载脂蛋白B]1.05g/L，Lp(a) [脂蛋白a]1.076g/L。患者父母血脂检查未见异常。
（二）结合患者的临床表现和实验室检查结果分析如下：
1、患者既往血脂波动不大，父母血脂指标未见异常，仅近期出现大幅度改变，可初步排除患者为家族性高胆固醇血症。
2、理论上，患者LDL-C指标高，其ApoB随之高，但患者ApoB正常，GGT、ALP高，不符合理论。
3、患者家系全外显子检测结果回报回报JAG1基因存在未见相关报道变异( NM _ 000214.3 ; intron3 c.439 + 4 _ 439 + 7de1，变异来源于父亲)，该变异与Alagille综合征相关。
（三）为了明确诊断，对患者血脂血清进行区带电泳检测。
图3患者血液血清倍比稀释结果
图4 患者血脂血清电泳图
图5 正常人血脂血清电泳图
结果：
1、患者为基因检测为Alagille综合征，该病导致胆汁淤积，导致胆汁反流，会产生一种新的脂蛋白X（LpX）；
2、患者电泳结果看出VLDL异常超标，低密度脂蛋白胆固醇分型未能分出，可明确存在与LDL密度相同脂蛋白——脂蛋白X（LpX）。
（四）明确诊断后，考虑检测结果可能与检测试剂的特异性有关，进一步对患者血脂用不同品牌试剂进行检测。
1、罗氏原装试剂检测结果：
图6 罗氏原装试剂检测结果
2、国产试剂检测结果：
图7 国产试剂检测结果
结果：
1、从两个试剂对比看，只有罗氏原装试剂LDL-C试剂只测LDL-C，未把LpX误认未LDL-C，且患者的ApoB低于预期值，国产试剂会把LpX当成LDL-C来检测，对患者的LDL-C结果进行误判！
2、脂蛋白X（LpX）也含胆固醇成分，因此罗氏原装试剂会把LpX检测出来，患者总胆固醇偏高。
临床案例分析
1.该患者为7月龄男性幼儿，既往于我院小儿外科行腹腔胆道造瘘术手术史2年，有输血史，否认高血压病史、心脏病史，否认糖尿病、脑精神病史，无药物、食物过敏史。
患者首发主因“无明显诱因下出现颈后部黄色丘疹伴瘙痒，并逐渐双侧腋窝、躯干、四肢及发际，伴明显瘙痒”前往当地医院皮肤科就诊，当地医院诊断为黄色瘤、Alagille综合征I型，为进一步诊治遂来我院。
血脂七项显示T-C [总胆固醇]，TG[甘油三酯]，LDL-C [低密度脂蛋白胆固醇]指标升高，其中LDL-C [低密度脂蛋白胆固醇]高达52.71mmol/L，结合既往两年血脂七项结果患者皆为轻度升高，时隔两年结果却增高50倍，查其父母血脂检查也未见异常。
入院后进一步查患者血脂指标。结合患者的病史、症状、体征及生化检测、全外显子组基因检测等实验室检查结果，可排除家族性高胆固醇血症。
2.在排除前家族性高胆固醇血症（FH）提下，患者胆固醇水平偏高，其中以低密度脂蛋白胆固醇异常增高最为明显，然而患者ApoB结果却处于正常水平，两者结果互相矛盾。患者基因检测为Alagille综合征。
Alagille综合征是婴儿期慢性胆汁淤积性肝病的重要原因之一，早期诊断困难，极易误诊为胆道闭锁，在临床工作中必须提高警惕[1]。该疾病会导致胆汁淤积，导致胆汁反流，产生脂蛋白X（LpX），该蛋白与LDL-C密度相同，由于检测试剂局限性导致对结果发生了误判。通过使用原装特异性试剂进行复核，对患者诊断明确。
3.由于诊断方向明确，患者血脂异常升高原因很快得以明确，但Alagille综合征无特殊疗法，只能通过治疗胆汁淤积，并补充脂溶性维生素来达到诊疗效果，且该类患者虽然检测结果为胆固醇水平很高，但为假性升高结果，发生动脉粥样硬化的风险并未增加，因此治疗的首选方式为熊去氧胆酸，以治疗胆汁淤积。
知识拓展
1.LpX和LDL -C区别：
LpX和LDL-C的区分是很重要的，因为它们在相应的风险和治疗上是不同的。LpX是一个与LDL密度相同但不含有ApoB的脂蛋白（图8），因此测定ApoB的含量是一种较好的鉴别方法[2]。
图8 LpX产生并导致LDL-C水平升高的过程[2]
LDL -C计算法与直接测定结果不一致:脂蛋白X ( lipoprotein X , Lp - X )与LDL密度相似。Lp - X存在可致超速离心法测定LDL -C结果假性升高,而匀相法直接测定LDL -C的结果假性降低，出现直接测定的LDL -C与计算的LDL -C结果不一致的情况。因Lp - X不含ApoB，如同一样品发现LDL -C异常升高,但与ApoB升高不一致时，应怀疑存在Lp - X。
2、Alagille综合征概述：
Alagille综合征是具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因，是一种累及多系统的显性遗传性疾病。该综合症在1969年由Alagille等首次报道。
Alagille综合征涉及的脏器包括肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等，国外报道该病的发病率约为1/70000。国内近年来开始关注该病[2]。
2.1 Alagille综合征临床表现
男女均可发病，在出生后3个月内发生轻度黄疸，肝内胆汁淤积为本病的主要特征；严重瘙痒，前额突出，眼与鼻的距离大，下颏小而尖；肺动脉瓣可闻及收缩期杂音；脊椎前弓裂开，不融合，无脊柱侧突，有程度不等的智力发育迟缓；可有睾丸发育不良[2]。
2.2诊断与治疗
根据典型症状及肝活检才能确诊。具有下列三项或三项以上者方可诊断为本病：
(1)肝内胆管发育不全；
(2)周围肺动脉狭窄；
(3)典型的面部特征；
(4)脊柱前弓分裂；
(5)直系亲属中有一人以上患Alagille综合征[3]。
在临床生化检测中，不少的试剂会把LpX错误地识别成LDL-C，得出假性升高的LDL-C结果，容易引起临床误导。通过电泳及其他方法及早把LpX识别出来，可以避免患者接受错误的治疗。
Alagille综合征无特殊疗法，可给予消胆胺或中药，以治疗胆汁淤积，并补充脂溶性维生素。这类患者虽然就诊时存在高胆固醇血症，但其发生动脉粥样硬化的风险并未增加，治疗的首选方式为熊去氧胆酸，而非他汀降胆固醇。
案例总结
LpX是一种在胆汁淤积条件下形成的脂蛋白，经常被错误地认为LDL-C水平的升高。低水平的ApoB可能是区分LpX的关键：如果ApoB水平低于预期，可以推断可能存在LpX影响。因此，对于胆汁淤积症血脂水平升高的患者，考虑将LpX作为引起胆固醇升高血的一个可能的重要原因[4]。
本案例患者以“全身散在丘疹1年余”前来就诊，通过一系列的实验室检查，提示患者胆固醇水平异常偏高，结合基因检测，对其血脂结果的LDL-C值、TC值进行了分析，通过基因检测诊断患者为Alagille综合征患者，通过从病因角度进行分析，明确了存在与LDL-C密度相同的脂蛋白LpX，由于不同试剂的局限性未能检测出LpX导致胆固醇结果为假性升高值，最后通过电泳的方法得以明确，并使用特异性更高的试剂进行检测，得出更准确结果。
专家点评
高胆固醇血症（FH）其主要临床表现为血清LDL-C水平明显升高，部分患者可能出现皮肤/肌腱的黄色瘤和角膜弓，甚至早发冠心病。但LDL-C水平的成倍升高并不意味着高胆固醇血症，也不等同于FH，因此在进行血脂分析时要综合分析家族性遗传、干扰导致血脂升高等因素。
本案例中患者的血脂异常，结合通过基因诊断手段，我们在基本排除家族性高胆固醇血症情况下，同时追踪患者的情况，将患者的症状与Alagille综合征病因进行结合分析，明确了患者LDL-C异常升高是由于使用试剂以及仪器的局限性，导致未能检测出脂蛋白X的存在而引起的错误的检验结果。
通过案例也启示我们作为检验人员不要单从一方面去看，在审单过程中要结合临床，对本实验室仪器要熟悉，了解试剂的检测限、检测操作等才能更好的对实验结果进行报告。让病人得到准确诊断与治疗，让患者从中获益。
参考文献
[1]王建设.专题讨论[J].中国实用儿科杂志2008,(1):3-6.
[2]Huygen LPM, Westerink J, Mol GC, Bemelmans RHH. When LDL Cholesterol Is Not LDLCholesterol: LpX, A Clinical Lesson. JACC Case Rep. 2022 Jun 1;4(11):690-693. doi: 10.1016/j.jaccas.2022.03.009. PMID: 35677796.
[3]邵燕.病例报告[J].健康必读（中旬刊）.2013(2):550-551.
[4]家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2018,46(02):99-103.
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编辑：李玲 审校：陈雪礼
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