前言

据统计，在新药开发过程中，超过70%的药物存在溶解度差的问题1。为了解决因药物溶解度差所导致的吸收波动大和生物利用度低的问题，药物纳米晶以其高载药量、良好安全性以及易于深加工制备成多种剂型等优势而备受关注。作为国内首个上市的纳米晶体技术产品，甲地孕酮口服混悬液的剂型升级有效打破治疗困境，显著提升了生物利用度。医脉通特邀请中山大学肿瘤防治中心李苏教授介绍纳米晶型甲地孕酮口服混悬液的剂型优势与临床获益，畅谈当前药物纳米晶型研究进展及对未来药物技术的展望。

李苏 教授

  • 中山大学肿瘤防治中心临床研究部主任/机构办主任，研究员

  • 中国抗癌协会临床研究管理委员会常委

  • 中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员

  • 广东省精准医学CRO产业链主任委员

  • 南方肿瘤临床研究协会临床研究管理委员会主任委员

  • 广东省抗癌药物规范化用药委员会副主任委员

  • 广东省临床药理专业委员会常委

  • 广东省药物监测委员会常委

  • 国家临床试验检查员

  • 承担国家1类新药30多项

  • 主持1类国家自然科学基金及5项省级基金

  • 主持1项十三五重大新药创制分课题

  • 发表文章50多篇

  • 开发多种抗癌药物监测包括紫杉醇，多西他赛，吉非替尼，拉帕替尼，MTX，5Fu等，熟悉抗癌药物的剂量个体化

医脉通：纳米技术的兴起打破了药物开发困境，纳米晶技术在当今制药和生物医学科学领域发挥越来越重要的作用。您作为药学专家在创新制剂与抗癌药物研究领域探索多年，请您介绍下什么是药物纳米晶技术？

李苏教授

中山大学肿瘤防治中心

由于传统的活性药物成分和成品制剂存在一定局限性，纳米技术在当今制药和生物医学科学领域发挥了越来越重要的作用。到目前为止，FDA已经批准了超过100项应用纳米技术的医药产品。在制药行业，直径小于1微米的颗粒被统称为纳米颗粒2。例如，红细胞约为10微米，细菌约为1微米，病毒约为10纳米。人眼无法观察到100微米以下的颗粒，需依赖光学显微镜，而100纳米以下的颗粒则必须借助电子显微镜进行观察。纳米药物制剂的种类繁多，包括脂质体、纳米乳、白蛋白纳米粒、胶束和纳米晶等。其中，药物纳米晶与脂质体等载体类药物不同，其疗效主要通过药代动力学进行评估，涵盖药物在体内的吸收、分布、生物转化以及清除等过程，尤其是血药浓度随时间变化的规律。一款药物的剂量其实并不会影响药物的药代动力学，而剂型的不同或者分子粒径大小不同则会引起药代动力学上的差异。

药物纳米晶技术就是将药物的粒径做了改良升级，将原料药与少量稳定剂直接微粉化处理至纳米级的药物粒子，为无载体的胶体药物微粒分散体系。药物纳米晶一般以混悬液形式存在于液体中（称为纳米混悬液）；也可以通过冷冻干燥、喷雾干燥或流化床等技术将其固化，制成胶囊、片剂及其他固体剂型3。

纳米晶口服增效的机理原自于粒径缩小而显著增大的比表面积，由于药物纳米晶粒径小，能够增大分子表面积，增加药物微粒溶解的动力，从而显著提高溶解速度；另一方面，大粒径的药物不容易穿透粘液层到达肠上皮细胞进入血液，而粒径小于200纳米的药物更易穿过促进上皮细胞的吸收，让更多的药物分子经肠黏膜进入血管，从而大大提高药物的生物利用度。

总体来说，在解决药物难溶性的问题上，药物纳米晶展示了其独特优势：①纳米晶体粒子相比微晶粒子粒径更小，能够提高药物溶解度；②具有较大的比表面积，能够显著提高药物溶出速率；③具有生物黏附效应，能够延长接触时间促进药物跨膜吸收，减少进食状态对药物吸收的影响；④具有多种吸收机制：可通过分子形式被动转运实现跨膜吸收，也可通过肠道表面派氏结经淋巴系统转运吸收，还可以通过细胞间途径或跨细胞转运实现吸收。

医脉通：目前国内上市了高浓度纳米晶型甲地孕酮口服混悬液，这是基于纳米晶技术升级的全新一代产品，和普通片剂相比该剂型具有哪些优势？

李苏教授

中山大学肿瘤防治中心

生物药剂学分类系统（BCS）是根据药物的溶解性和渗透性对药物进行分类的科学框架。高溶解性指药物剂量初一介质中的药物浓度≤250ml；高渗透性指胃肠道内稳定且吸收程度＞85%或有证据表明其良好渗透性。而醋酸甲地孕酮是一种天然类固醇激素黄体酮的合成衍生物，普通剂型在水中的溶解度非常低，为BCS II类药物，《中国药典》中描述醋酸甲地孕酮，在水中不溶，普通片剂只有在含有胆汁酸的肠模拟液中才发生溶解行为。在高脂餐后的肠模拟液中，由于胆汁酸浓度的显著增加，有助于加速微粒化或较大颗粒药物的溶解，从而促进药物的吸收，醋酸甲地孕酮的溶解度可显著升高。

药物粒径对患者不同进食状态下的生物利用率具有显著影响，直接关系到治疗效果。新一代通过纳米晶技术升级的甲地孕酮口服混悬液，将药物颗粒降低至纳米级别，药物粒径均匀缩小至原来的两万分之一，成功克服了其难溶的特性，显著提高了生物利用度。甲地孕酮的最低起效血药浓度为300ng/mL，在非高脂高热进食状态下，普通剂型甲地孕酮的血药浓度仅为187ng/mL，远低于最低起效浓度。而纳米晶型甲地孕酮在非高脂高热进食状态下血药浓度能达到1133ng/mL，足以保证甲地孕酮的疗效，无论在服药前是否进食高脂高热的餐食，纳米晶型的甲地孕酮都达到有效的血药浓度，能高效被人体吸收。

在临床应用中，恶病质患者没有食欲，很难保证高脂餐，面临的实际情况是空腹服药。这促使人们通过使用吸收率更高的新制剂来改进配方，采用纳米晶技术制备的醋酸甲地孕酮口服混悬液，保持高生物利用度的同时，可以在不进食的情况下服用，既确保了疗效，又提高了患者的依从性。

医脉通：请您谈谈药物纳米晶技术的临床应用情况，您对于纳米晶技术在未来药物开发中的应用有何展望？

李苏教授

中山大学肿瘤防治中心

迄今为止国内仅有4款纳米晶药物获批上市。纳米晶制剂面临诸多挑战，尤其是在生产制备工艺方面，因此需要对工艺参数进行深入研究，以确保实验室试制与产业化生产之间的一致性。此外，法规要求也愈加严格，例如对不良反应的管控要求更加严苛。这些因素使得纳米晶制剂的开发和生产过程变得更加复杂，企业必须在工艺优化和法规合规之间找到平衡，以确保产品的安全性和有效性。

纳米晶药物显著提高了生物利用度，并降低了食物对药物吸收的影响，具有在空腹或餐后均可服用的特点。这一优势有助于提高患者在长期治疗中的依从性和顺应性，从而在临床应用中展现出更大的优势。

目前，纳米晶药物的研究主要集中在制备方法和转晶条件的探索上。当下对纳米药物晶体在体内行为及其吸收因素的理论研究仍然不足，因此亟需改进现有的实验测试技术，丰富和完善各种纳米药物晶体的药物动力学数据，并建立相关的体内动力学模型，以便为纳米药物晶体的处方设计和优化提供理论依据。此外，纳米结晶技术的应用还受到设备能耗高和易磨损等因素的制约。因此，未来加强纳米药物晶体配套设备的开发，提高产品稳定性，将是推动纳米药物晶体制备技术工程化的重要方向。

参考文献：

1. R.H. Müller,et al. Eur J Pharm Biopharm.2012;80(1):1-3．

2. 王若楠,等.纳米晶药物的应用及展望[J].医药导报.2020;39(8):1100-1106.

3. 杨柳,等. 浅谈纳米晶药物的药学研究与评价[J]. 中国医药工业杂志.2024;55(4):456-462.

编辑：Myka

审校：Myka

排版：Yian

执行：Squid

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